168373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penam-3-karbonsav- és cefem-4-karbonsav-származékok előállítására

3 168373 4 Egy észterezett hidroxilcsoport savcsoportként mindenekelőtt valamely karbon- vagy tiokarbonsav savcsoportját tartalmazza, például adott esetben halogénatommal, főként klóratommal szubsztituált rövidszénláncú alkanoilcsoportot, például formil-, propio- 5 nil-, butiril-, pivaloil-, vagy klóracetil-, főként azonban acetilcsoportot, vagy adott esetben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált aroil- vagy aril-(rövidszénláncú)-alkanoil-csoportot, például ben- 10 zoil- vagy fenilacetilcsoportot, továbbá tiokarbonsavcsoportként főként adott esetben szubsztituált aroiltiocsoportot, mindenekelőtt benzoiltiocsoportot tartalmaz. Ezenkívül még a halogénhidrogénsavakkal észterezett hidroxilcsoportok említendők; tehát az 15 R4 metilcsoport például fluoratommal, klór- vagy brómatommal lehet szubsztituálva. Éterezett hidroxilcsoportokat például a 719 710 számú belga szabadalmi leírásban említenek. Ezek közül a rövidszénláncú alkoxicsoportok, például met- 20 oxi-, etoxi, n-propiloxi-csoport, valamint a furanil- és piranilcsoport említésre méltó. Az éterezett merkaptocsoportok éterező csoportokként például rövidszénláncú alkilcsoportot, például metilcsoportot, továbbá adott esetbon szubsz- 25 tituált fenilcsoportot, vagy heterociklusos csoportot tartalmaznak, mely csoportok szubsztituensei megegyeznek az aromás és heterociklusos R6

csoportoknál megadott szubsztituensekkel. A heterociklusos csoportok előnyösen 5—6 gyűrűatommal rendel- 30 kéznek és heteroatomként nitrogénatomot, adott esetben N-oxidált alakjában és/vagy oxigén- vagy kénatomot tartalmaznak. Példaként említhető az 1-oxidált 2-piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, imidazolil-, imidazolinil- és pirinilcsoport. Kiemelen- 35 dők az adott esetben szubsztituált, 5 gyűrűaromot tartalmazó aromás jellemű heterociklusos csoportok, melyek legalább 2 nitrogénatomot és ezenekívül egy további heteroatomot tartalmaznak, amely nitrogén-, oxigén- és kénatom lehet. Alkalmas szubsztituensek 40 például az 1—5 szénatomos alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport, a rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkiltiocsoportok, melyek 1-5 szénatomot tartalmaznak, ilyen főként a metiltiocsoport, ^5 cikloalkilcsoportok, például a ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, vagy árucsoportokkal, például fenilcsoporttal vagy szubsztituált fenilcsoporttal, például egy vagy több nitrocsoporttal, vagy halogénatommal, vagy rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi- 50 csoportokkal szubsztituált fenilcsoportokkal, vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált tienilcsoporttal, főként tienil(2)-csoporttal, vagy a fenilcsoportnál megadott csoportokkal szubsztituált i tienilcsoporttal, vagy adott esetben mono- vagy diszubsztituált amino- 55 csoportokkal, például acetilamino-, terc-butiloxikarbonilamino-, terc-amiloxikarbonilamino- vagy szulfonilamino-csoporttal lehetnek szubsztituálva. Heterociklusos csoportokként a következők említendők: lH-l,2,3-triazol-5-il-, l(3,4-triazol-2-il-, 5-metil-1,3,4- 60 triazol-2-il, lH-l,2,4-triazol-5-il-, l-fenil-3-metil-lH-1,2,4-triazol-5-il-, 4,5-dimetil4H-l ,2,4-triazol-3-il-, 4-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-il-, lH-tetrazol-5-il-, 1-metillH-tetrazol-5-il-, l-etil-lH-tetrazol-5-il-, 1-n-propillH-tetrazol-5-il-, l-izopropil-lH-tetrazol-5-il-, 1-n-bu- 65 til-1 H-tetrazol-5-il-, 1 -ciklopentil-1 H-tetrazol-5 -il-, l-fenil-lH-tetrazol-5-il-, l-p-klórfenil-lH-tetrazol-5-il-, l,2,3-tiadiazol-5-il, l,3,4-tiadiazol-2-il-, 1,2,4-tiadiazol-3-il-, l,2,4-tiadiazol-5-il-, 3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il-, 2-metil-1,3,4-tiadiazol-5 -il-, 2-metiltio-1,3,4-tiadiazol-5-iI-, 2-etil-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-n-propil-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-izopropil-l,3,4-tiadiazol-5-il, 2-fenil-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 1,2,4-oxadiazol-5-il-, 1,2,3-oxadiazol-5-il-, l,3,4-oxadiazol-5-il-, 2-metil-1,3,4-oxadiazol-5-il-, 2-etil-l,3,4-oxadiazol-5-il-, 2-fenil-l,3,4-oxadiazol-5-il, 2-p-nitrofenil-l ,3,4-oxadiazol-5-il-2-[tienil(2)]l,3,4-oxadiazol-5-il-, tiatriazol-5-il-csoport. Egy R4 kvaterner ammóniumcsoportban az ammóniumrész előnyösen egy adott esetben például rövidszénláncú alkilcsoporttal, például a fent említettekkel, vagy adott esetben szubsztituált karboxilcsoporttal, például rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoporttal, például etoxikarbonilcsoporttal, vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált piridiniumcsoport. A találmány szerinti műveletek sói elsősorban a nem toxikus, gyógyászatban alkalmazható sók, amelyeket bázisokkal képezhetünk. Ilyen sók elsősorban a fém- vagy ammóniumsók, például az alkálifém-, alkáliföldfém- és földfémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- vagy alumíniumsók, valamint az ammóniával vagy alkalmas szerves aminokkal, elsősorban alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás és aralifás primer, szekunder vagy tercier mono-, di- vagy poliaminokkal, valamint heterociklusos bázisokkal alkotott sók. Alkalmas aminők, például a rövidszénláncú alkilaminok, például a trietilamin, a hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilaminok, például a 2-hidroxietilamin, bisz-(2-hidroxietii)-amin vagy tri-(2-hidroxietil)amin, a karbonsavak bázikus jellemű alifás észterei, például a 4-aminobenzoesav-2-dietilaminoetilészter, a rövidszénláncú alkilénaminok, például az 1-etil-piperidin, a cikloalkilaminok, például a biciklohexilamin, vagy a benzilaminok, például az N,N'-dibenzil-etiléndiamin, továbbá a piridintipusú bázisok, mint a piridin, kollidin vagy kinolin. Az új vegyületeket izomer keverékek, például racemátok, vagy egyes izomerek, például optikailag aktív antipódok alakjában állíthatjuk elő. Az I általános képletű új vegyületek gyógyászati, főként különösen erős antibakteriális hatással rendelkeznek, így hatásosak a Gram-pozitív baktériumokkal, például a Staphylococcus aureus-szal szemben, mindenekelőtt hatásosak azonban a Gram-negatív baktériumokkal, így az Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa baktériumokkal szemben és különösen hatásosak a Bacterium proteusszal, valamint a Pseudomonas aerugonisa-val szemben. A Pseudomonas aeruginosa növekedését 0,4 7/1111 hígításban már gátolják. így az új vegyületeket az említett mikroorganizmusok által okozott fertőzések ellen, továbbá takarmányadalékanyagokként, élelmiszer konzerválószerként vagy fertőtlenítőszerekként használhatjuk fel. Gyógyászati szempontból különösen értékesek az IB általános képletű vegyületek, ahol B' acetoximetil-, a-acetoxietil-, a-klóracetoxi-etil-, a-klóracetoxietil-, afenoxiacetoxietil-, fenilszulfonilmetil-, p-terc-butilszulfonilmetil-, naftilszulfonilmetil- vagy benziltiocsoportot, és ahol R3' hidroxilcsoportot jelent, valamint ezen vegyületek nem mérgező, például alkálifém-, 2