168373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penam-3-karbonsav- és cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
168473 például nátrium- vagy kálium- vagy alkáliföldfémpéldául kalciumsóit. Az új vegyületeket az önmagukban ismert módon állíthatjuk elő, oly módon, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet - mely képletben Z az V általános képletnek megfelelő csoportot jelent és ahol Rx R 2 és -S-A- jelentése megegyezik az I általános képletnél megadottakkal — vagy ennek valamely sóját egy III általános képletű acilizocianáttal — mely képletben B a fent megadott jelentésű — reagáltatunk, vagy b) valamely II általános képletű vegyületet — mely képletben Z hidrogénatomot jelent, -S-A- jelentése pedig a fenti - egy IV általános képletű acilcsoporttal — mely képletben Rí, R2 és B jelentése a fenti megadott jelentésű — N-acilezünk, és kívánt esetben valamely kapott vegyületben egy, adott esetben a fentiek szerint szubsztituált R4 metilcsoportot egy másik R4 csoporttá alakítunk át és/vagy kívánt esetben egy szabad savként kapott vegyületet sóvá, vagy egy kapott sót a szabad savvá alakítunk át, és/vagy egy kapott izomerkeveréket az egyes izomerekre választunk szét. A II általános képletű vegyületek a) pont szerinti acilizocianáttal történő reagáltatását az önmagában ismert módon végezzük. Oldószerként például halogénezett, főként klórozott szénhidrogéneket, például metilénkloridot, kloroformot, széntetrakloridot, etiléndi- vagy tetrakloridot, vagy szénhidrogéneket, például benzolt, továbbá például acetonitrilt, tetrahidrofuránt, étert, vagy ezen oldószerek keverékeit alkalmazzuk. A reakciót előnyösen bázis, például egy tercier szerves nitrogénbázis, például trietilamin, diizopropiletilamin, N,N-dietilaminoecetsavetilészter, N-etilmorfolin, N,N-dimetilanilin, piridin, p-dimetilaminopiridin, kollidin vagy 2,6-lutidin jelenlétében végezzük. Szobahőmérsékleten, vagy kissé emelt hőfokon, előnyösen hűtés közben, például —40 °C és +60 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. AIII általános képletű acilizocianátok ismertek, vagy önmagában ismert módon előállíthatók, például ha a savhalogenideket, például -kloridokat ezüstcianáttal reagáltatjuk. Előnyösen A. J. Speciale és mások által leírt [J. Org. Chem. 30, 4306 (1956)] eljárást alkalmazzuk, miszerint B—CO—NH2 képletű primer amidokat — ahol B a fent megadott jelentésű - oxalilkloriddal reagáltatjuk. A reakciót inert oldószerben, mindenekelőtt például fent megadott halogénezett szénhidrogénben végezzük. A nedvesség kizárása mellett és körülbelül 20-120 °C hőmérsékleten dolgozunk. Az acilizocianátokat előállítási alakjukban, tehát oldatok vagy szuszpenziók alakjában használjuk fel. A II általános képletű vegyületek b) pontban leírt és IV általános képletű acilcsoporttal történő acilezését az önmagukban ismert módon, az enyhén bázikus aminocsoportok acilezését a peptidkémiából ismert módon végezzük. A IV átalános képletű acilcsoportot tartalmazó acilezőszerként vagy a megfelelő savak — mely esetben egy kondenzálószer, például egy karbodiimid, például a diciklohexilkarbodiimid, vagy a K vagy L jelű Woodward reagens jelenlétében dolgozunk — vagy valamely reakcióképes savszármazék, például savhalogenid, főként -klorid vagy -bromid, savazid, egy aktivált észter vagy vegyes anhidrid például egy monoészterezett szénsavval, például szénsav-(rövidszénláncú)-alkilészterrel, például -metilészterrel vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkánsawal, például hangyasawal, pivalinsawal, triklórecetsawal alkotott vegyes anhidrid szol-5 gálnak. Az acilezéshez főként aktivált észtert, főként p-nitrofenilésztert, 2,4-dinitrofenilésztert, 2,4,5- vagy 2,4,6,-triklórfenilésztert, pentaklórfenilésztert, továbbá például ciánmetilésztert, N-hidroxiszukcinimidésztert, N-hidroxipiperidinészter, N-hidroxiftálimid-10 észtert használunk. Az acilező reakciókat valamely oldószer vagy hígítószer jelenlétében, kívánt esetben valamely katalizátor jelenlétében végezzük és/vagy kívánt esetben bázikus anyag, például alifás, aromás vagy heterocik-15 lusos nitrogénbázisok, például trietilamin, diizopropiletilamin, N,N-dietilamino-ecetsavetilészter, N-etilmorfolin, N,N-dimetilanilin, piridin, p-dimetilaminopiridin, kollidin, 2,6-lutidin jelenlétében dolgozunk. A reakciókat szobahőmérsékleten, vagy hűtés vagy 20 melegítés közben, például -70 és+100 C közötti hőmérsékleten, adott esetben valamely inertgáz-, például nitrogénatmoszférában és/vagy levegőnedvesség kizárása mellett végezzük. Az acilezőszerek ismertek, vagy önmagukban is-25 mert módon előállíthatók. Egy IV általános képletű acilcsoport bevitelére alkalmas acilezőszer például egy VI általános képletű aktivált észter, ahol Ph nitro- vagy halogéncsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és B, R! és R2 a 30 fent megadott jelentésű, és ezt az aktivált észtert úgy állíthatjuk elő, hogy egy VII általános képletű észtert egy B—CO—N=C=0 képletű acilizocianáttal reagáltatunk. Valamely I általános képletű vegyületben — mely 35 képletben -S-A- Ib általános képletű csoportot jelöl -egy R4 csoportot más ilyen jellegű csoporttá alakíthatunk át. így egy olyan vegyületet, melyben R4 észterezett hidroximetil-csoportot jelöl, melyben az észterezett hidroxilcsoportot főként rövidszénláncú 40 alkanoiloxi-, például acetiloxicsoport, piridinnel reagáltatunk emelt hőmérsékleten, vagy először tiobenzoesawal reagáltatjuk, majd piridinnel kezeljük egy higanysó jelenlétében, vagy egy alkalmas sóval, például káliumrodaniddal, káliumjodiddal vagy káli-45 umnitráttal, és piridinnel víz jelenlétében, például a pH-t foszforsav segítségével körülbelül 6,5-re állítva reagáltatjuk, úgy a megfelelő piridiniummetil-vegyülethez jutunk, amelyet, ha szükséges, például egy alkalmas ioncserélő reagenssel kezelve belső sóvá (kettős 50 ionos alak) alakíthatunk. Továbbá ha R4 egy rövidszénláncú alkanoiloximetilcsoportot, például aaetiloximetilcsoportot jelöl, és a vegyületet egy merkaptovegyülettel, például adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy heterociklilmerkaptánnal 55 reagáltatjuk, úgy olyan vegyületekhez jutunk, melyek Ib általános képletű vegyületrészében R4 éterezett merkaptocsoportot jelöl. Az I általános képletű vegyületek sói az önmagukban ismert módon állíthatók elő. így például az olyan 60 I általános képletű vegyületek sóit - mely képletben R3 szabad karboxilcsoportot jelöl - például fémvegyületekkel, például alkalmas karbonsavak alkálifémsóival, például az a-etil-kapronsav nátriumsójával, vagy ammóniával, vagy egy megfelelő szerves aminnal 65 reagáltatva állíthatjuk elő. 3
