168361. lajstromszámú szabadalom • 3-Hidroxiacilaminometil-5-acilamino-2,4,6-trijód-benzoesavakat tartalmazó röntgenkontrasztanyagok és eljárás a kontrasztadó komponens előállítására
7 168361 A nyersterméket 50 ml forráspont-hőmérsékletű metanolban feloldjuk, amikor a kristályos forma átalakulása következik be és fokozatosan 28,5 g tiszta 3-(a-hidroxi-propionilamino-metil)-5-acetilamino-2,4,6,trijód-benzoesav kiválik. Olvadáspont: 262-265 °C, (bomlik), Elemzési adatoka Ci3 H 13 J 3 N 2 0 5 képletre számítva: számított: C = 23,73%; J = 57,86%; talált: C = 23,62%; J= 57,63%. Mólsúly: számított: 658 talált: 668 Vékonyréteg kromatogram: futtatószer az 1 a) példával azonos, Rf = 0,60 Oldhatósági adatok: a termék önmagában még forró vízben, metanolban, etanolban és kloroformban is csak gyengén oldódik. A nátrium- és az N-metilglukaminsók oldhatósága a megadott oldószerekben 20 C°-on 100 g/100 ml-nél nagyobb. 3. példa 3-(a-hidroxi-propionilamino-metil)-5-(a-hidroxi-propionilamino)-2,4,6-trijód-benzoesav. (I általános képletű vegyület, ahol R = metilcsoport, R' = hidroxilcsoport, R" = metilcsoport.) 10,8 g (0,02 mól) 3-aminometil-5-amino-2,4,6-trijód-benzoesavat 30 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és kéverés, valamint jéggel történő hűtés közben 15 g (0,1 mól) 2-acetoxi-propionsav-kloridot adunk hozzá. 15 óra eltelte után a kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml vízzel keverjük, szűrőn leszűrjük és nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadásával 50 ml vízben feloldjuk. Az oldatot leszűrjük és a szűrletet sósavval kicsapjuk. A csapadékot 50 ml vízben 2 n nátrium-hidroxidoldattal oldatba visszük, 60 C°-ra felmelegítjük és 2^ nátrium-hidroxid-oldat hozzácsepegtetésével 10 pH-értéken tartjuk, így az acetoxicsoportot elszappanosítjuk. Lehűtés után a reakcióelegyet sósavval erősen megsavanyítjuk. Csapadék válik ki, de ezzel együtt a teljes szuszpenziót vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot megszárítjuk. A száraz maradékot vízmentes etanollal extraháljuk. A szervetlen só így a nátrium-klorid és a nátrium-acetát oldhatatlan állapotban visszamarad. A kivonatot vákuumban bepároljuk. A maradékot (forráspontja 120—130 °C) 20 ml forráspont hőmérsékletű etilacetátban felvesszük. Lehűtésnél a reakcióelegyből a tiszta 3-(a-hidroxipropionilamino - metil) - 5 -(a-hidroxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-benzoesav kikristályosodik, Olvadáspont: 245 °C (bomlik). Elemzési adatoka Cj4 Hi S J 3 N 2 0 6 képletre számítva: számított: C = 24,44%; J= 55,34%; talált: C = 24,35%; J= 55,43%. Mólsúly: számított: 688, talált: 684. Vékonyréteg kromatogram: futtatószer 50 : 3 : 6 , arányú metiletilketon (jégecet) 50%-os etanol. Rf — 0,58 Oldhatósági „ 0f , Fonáspontadatok hőmérséklet víz 1% 4% etanol 20% 4. példa 3-Hidroxi-acetilamino-metil-5-hidroxi-acetilamino-2,4,6-trijód-benzoesav. (I általános képletű vegyület, ahol R = hidrogénatom, R' = hidroxilcsoport, R" = hidrogénatom.) 21,72 g (0,04 mól) 3-aminometil-5-amino-2,4,6-trijód-benzoesavat 80 ml dimetil-acetamidban szuszpen-5 dalunk és 0 C°-on 25 perc leforgása alatt keverés közben 27,2 g (0,2 mól) acetoxi-ácetil-kloridot (CH3 COOCH 2 COCl) adunk hozzá. A hőmérsékletet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, a reakcióelegyet még 13 óra hosszat keverjük, végül 400 ml 10 vízre öntjük. A kivált terméket nuccsszűrőn leszűrjük, vízzel mossuk, majd vízben 1 n nátrium-hidroxidoldattal felvesszük, majd 6 pH-értékre állítjuk be. A képződött oldatot tisztára szűrjük, nátrium-hidroxidoldattal 9,5 pH-értékre állítjuk be, majd 55 C°-ra 15 felmelegítjük. A 9,5 pH-értéket nátrium-hidroxidoldat fokozatos hozzáadásával (80 ml 1 n nátriumhidroxid-oldat) fenntartjuk. 1—2 óra eltelte után az oldatot lehűtjük és sósavval megsavanyítjuk. A kívánt termék kiválik. Ezt a terméket rüg 20 nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk és sósavval ismét kicsapjuk, ezáltal tovább tisztíthatjuk. Hozam: 22,2 g (84,2%) Olvadáspont: 188-189 °C. Elemzési adatok a C!2 H n J 3 N 2 0 6 képletre számítva: 25 számított: C = 21,84%; J= 57,68%; talált: C = 21,98%; J = 57,69%. Mólsúly: számított: 659,94, talált: 655 és 665. Vékonyréteg kromatogram: futtatószer 3:1:2 arányú butanol(jégecet)víz. Rf = 0,4 30 A termék nedves levegőn 2 mól kristályvizet vesz fel. Oldhatósági adatok: víz 20 °C: 2%, 96 °C: 20%, etanol 20 °C: 50%, metanol 20 °C: 50%, nátriumsó 20 °C: 100 g/100 ml-nél nagyobb. 35 5. példa 3-(a-Hidroxi-propionilamino-metil)-5-acetilamino-2,4,6-trijód-benzoesav. (I általános képletű vegyület, ahol R = metilcso-40 port, R' = hidrogénatom, R" = hidrogénatom.) 8,8 g (0,015 mól) 3-aminometil-5-acetilamino-2,4,6-trijód-benzoesavat 30 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A nedvesség teljes eltávolítása végett mintegy 10 ml oldószert vákuumban ledesztillálunk. 45 Ebbe az oldatba keverés közben 4,5 g (0,03 mól) a-acetoxi-propionil-kloridot csepegtetünk be 10 ml dimetil-formamidban oldva, a reakcióelegyet még 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban teljesen bepároljuk. A 50 maradékot vízzel eldörzsöljük, nuccsszűrőn leszűrjük, 100 ml vízben 2 n nátrium-hidroxid-oldattal feloldjuk, 50 C°-ra felmelegítjük és 1 n nátrium-hidroxidoldat folyamatos hozzáadásával a 10 pH-értéket fenntartjuk, míg az acetoxicsoport teljesen elszappa-55 nosodik. A terméket sósavval történő megsavanyítással kicsapjuk és a 2 b) példa szerinti módon tisztítjuk. Hozam: 8 g (81%). Mólsúly: számított: 658, talált: 667. A kiindulási anyagként alkalmazott 3-aminometil-60 5-acetilámino-2,4,6-trijód-benzoesav előállítása: a) 3-(benziloxi-karbonilamino-metil-5-amino-2,4,6-trijód-benzoesav. 54,3 g (0,1 mól) 3-aminometil-5-amino-2,4,6-tri-jód-benzoesavat 500 ml vízben szuszpendálunk és 100 65 ml 1,0 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával oldat-4
