168361. lajstromszámú szabadalom • 3-Hidroxiacilaminometil-5-acilamino-2,4,6-trijód-benzoesavakat tartalmazó röntgenkontrasztanyagok és eljárás a kontrasztadó komponens előállítására
168361 10 ba visszük. Az oldathoz egyidejűleg keverés közben 5-10 °C közötti hőmérsékleten 40 ml (0,11 mól) klórhangyasav-benzilészter 50%-os toluolos oldatát és 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk, miközben az oldat pH értékét 10 és 11 között tartjuk. Ezután az oldatot 7 pH-értékre állítjuk be és etiléterrel-extraháljuk. A vizes fázist megsavanyítjuk, amikor a termék kiválik. Hozam: 55,4 g (82%). Forró ecetsavban történő oldásnál spontán kristályosodás következik be. Olvadáspont: 205-208 °C. Elemzési adatoka Ci6 H 13 J 3 N 2 0 4 képletre számítva: számított: C = 28,34%; J= 56,15%; talált: C = 28,53%; J= 55,96%. b) 3-Benziloxi-karbonilamino-metil-5-acetilamino-2,4,6-tirjód-benzoesav. 67,8 g (0,1 mól)3-benziloxi-karbonilamino-metil-5-amino-2,4,6-trijód-benzoesav 120 ml jégecet 20% ecetsavanhidrid és 0,1 ml koncentrált kénsav elegyével képzett oldatát keverés közben 3 óra hosszat gőzfürdőn melegítjük. Először oldódás, majd a termék kikristályosodása következik be. Hozam: 60 g (84%) Olvadáspont: 210-215 °C. Elemzési adatok a Ci6 HiS J3N 2 O s képletre számítva: számított: C = 30,02%; J = 52,87%; talált: C = 29,99%; J= 52,91%. c) 3 Aminometil-5-acetilamino-2,4,6-trijód-benzoesav. 55 ml 40 súly%-os jégecetes hidrogénbromid-oldathoz kisebb adagokban 19,3g3-benzüoxi-karbonilamino-metil-5-acetilamino-2,4,6-trijód-benzoesavat adunk. A reakció közben szén-dioxid fejlődik. A reakcióelegyet körülbelül 1 óra hosszat szobahőmérsékleten és 1 óra hosszat 40 C°-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 250 ml etiléterre öntjük. A képződött csapadékot nuccsszűrőn leszívatjuk, etiléterrel mossuk, szárítjuk, majd vízben feloldjuk és nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 5 pH-értékre állítjuk be és éjjelen át állni hagyjuk. A képződött 3-aminometil-5-acetilamino-2,4,6-trijód-benzoesav kikristályosodik; a termék 2,5 mól kristályvizet tartalmaz. Hozam: 13,9 g (88%) Olvadáspont: 258-259 °C. Elemzési adatok a C10 H9J3N2O3 • 2,5 H 2 O képletre számítva: számított: C= 19,03%; J= 60,35%; H2 0 = 7,14%; talált: C= 18,95%; J = 60,57%; H2 O = 7,01%. 6. példa 3 Hidroxi-acetilamino-metil-5-hidroxi-acetilamino-2,4,6-trijód-benzoesav. (I általános képletű vegyület, melyben R ^hidrogénatom, R' = hidroxilcsoport, R" = hidrogénatom.) A cím szerinti vegyületet úgy is előállíthatjuk, ha 0,1 mól 3-aminometil-5-amino-2,4,6-trijód-jbenzoesavat 0,3 mól 1 klóracetil-kloriddal dirnetil-acetamidban reagáltatunk, és a 0-10j^C között kapott 3-klóracetilaminometil-5-klóracetil-amino-2,4^6-trijódibenzoesavat legalább 3 mól vizes nátrium-hidroxid-oldattal 20-50 CC közötti hőmérsékleten állni hagyjuk és a képződött terméket sósav hozzáadásával kicsapjuk, majd a 4. példában leírt módon tisztítjuk. Hozam: 55 g (körülbelül 83%)T 5 7. példa 3 Hidroxi-acetilamino-metil-5-(a-hidroxi-propionilamino)-2,4,6-trijód-benzoesav. (I általános képletű vegyület, amelyben R = hidrogénatom, R' = hidroxilcsoport, R" = metilcso-10 port.) a) 108 g (0,2 mól) 3-aminometil-5-amino-2,4,6-trijód-benzoesavat400 ml vízben szuszpendálunk, majd 200 ml 1,0 n vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával oldatba visszük. Ebbe az oldatba keverés és 15 jéggel való hűtés közben körülbelül 1 óra hosszat egyidejűleg 27,3 g (0,2 mól) acetoxiacetil-klorid 60 ml acetonban készült oldatát és 200-200 ml, 1,0 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk, miközben a reakcióelegyet 10 és 10,5 pH közötti értéken tartjuk. 20 A két komponens becsepegtetése után a reakcióelegyet még 2 óra hosszat 10—15 °C közötti hőmérsékleten és 10—10,5 közötti pH-értéken reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyet 5 pH-értékre állítjuk be és az oldatot még 2 óra hosszat keverjük. A kiindulási 25 anyagból álló kevés csapadékot leszűrjük, a szűrletet erősen megsavanyítjuk és a képződött csapadékot 15 óra állás után nuccsszűrőn leszívatjuk. 120 g (93,4%) 3-acetoxi-acetilamino-metil-5-amino-2,4,6-trijód-benzóesavat kapunk köztitermékként. 30 Olvadáspont: 210 C°-on zsugorodik, 224 C°-on elbomlik. Elemzési adatok a Cl2 Hu J 3 N 2 O s képletre számítva: számított: C = 22,38%; J = 59,11%; talált: C = 22,37%; J= 59,08%. 35 Mólsúly: számított: 643,94, talált: 645,8. Vékonyréteg kromatogram futtatószer: 20 : 3 : 6 metÜetilketon(jégecet) 50%-os etanol. Rf= 0,84. b) 109,5 g (0,17 mól) 7 a) szerinti terméket 225 ml dimetil-formamidban 10-15 °C közötti hőmér-40 sékleten keverés közben 51 g a-acetoxi-propionil-kloriddal elkeverjük. A reakcióelegyet még néhány óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot kevés acetonban oldjuk és 1 liter 45 vízbe bekeverjük. A kivált kenődő terméket 60 ml 15%-os nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk, 50 C°-ra felmelegítjük és 15%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 10 pH-értéken tartjuk, míg az acetiloxi-csoportok teljes 50 mértékben elszappanosodnak. Ezután a reakcióelegyet 18%-os sósavval megsavanyítjuk. A megsavanyításnál csapadék nem válik ki. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot körülbelül 1 liter vízmentes etanolban feloldjuk, amikor nátrium-klorid 55 válik ki. A kivált sót leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A kapott félszilárd maradékot 200 ml etanolban szuszpendáljuk, 35 g N^-dimetil-ciklohexilamint adunk hozzá és először 3 óra hosszat szobahőmérsékleten, később 5 óra hosszat jégfürdő hőmérsékletén 60 keverjük. A kivált 74 g ciklohexilaminsót nuccsszűrőn leszívatjuk. 70 g-hoz (0,076 mól) 100 ml vízben körülbelül 90 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kapott oldatot vákuumban szárazra bepároljuk, a 65 maradékot vízben oldjuk, sósavval erősen megsava-5
