168358. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-pirazolon-(5)-származékok előállítására

7 168358 8 3-amino-^-(3-trifluor-metoxi-benzil)-pirazolon-(5) 3-amino^l-(4-trifluor-metoxi-3-klórbenzil)-pirazoíon-(5) Az/új találmány szerinti vegyületeket, gyógyhatásúk folytán felhasználhatjuk gyógyszerkészítmények előállításához. Orális vagy parenterális alkal- 5 mazás esetén erősen növelik a víz- és só-kiválasztást, és ezért nagyon alkalmasak ödémás és hipertenziós állapotok kezelésére és megszüntetésére. E gyógyszerkészítmények ezen túlmenően felhasználhatók akut veseműködés-leállásnál. 10 Az új hatóanyagokat ismert módon alakíthatjuk át a szokásos gyógyszerkészítményekké, mint például tablettákká, kapszulákká, drazsékká, pirulákká, granulátumokká, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká, és oldatokká. A gyógyszerkészít- 15 menyek elkészítéséhez inert nem-toxikus, gyógyászati szempontból alkalmas hordozóanyagokat és oldószereket használunk fel. A hatóanyagot mindig 0,5-90 súlyszázalékban (a teljes anyagkeverékre viszonyítva) alkalmazzuk, vagyis olyan mennyiségben, 20 amely a kívánt dózishatárok eléréséhez szükséges. A gyógyszerkészítményeket például oly módon készítjük el, hogy a hatóanyagot jól elkeverjük az oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal, adott esetben emulgeálószer és/vagy diszpergálószer hozzáadása- 25 val, így például, ha hígítószerként vizet használunk segédoldószerként adott esetben szerves oldószert kell hozzáadnunk. A gyógyszerkészítmények segédanyagaiként példaképpen a következőket említjük meg: víz, nertl- 30 toxikus szerves oldószerek, például paraffinok (pl.: kőolaj-frakciók), növényi olajok (pl: földimogyoró* /szezámolaj), alkoholok (pl.: etilalkohol, glicerin), glikolok (pl: propilén-glikol); szilárd hordozóanyagok, pl. természetes kőzetőrlemények (pl: kaolinok, agya- 35 gok, talkum, kréta), szintetikus kőzetőrlemények (pl.: nagy diszperzitásfokú kovasavak, szilikátok), cukrok (pl.: nyerscukor, tejcukor és szőlőcukor); emulgeálószerek, mint például a nem-ionos és anionos emulgeátorok (pl: polietilén-zsírsav-észterek, polioxietilén- 40 zsíralkohol-éterek, alkil-szulfonátok és aril-szulfonátok), diszpergálószerek (pl.: lignin, szulfit-szennylúgok, metilcellulóz, keményítő és pohvinil-pirrolidon) és csúsztatószerek (pl.: magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát). 45 A felhasználás a szokásos módon történik, előnyösen orálisan vagy parenterálisan. Orális adagolás esetén a tabletták tartalmazhatnak természetesen az említett horodozóanyagokon kívül egyéb adalékanyagokat, például nátrium-citrátot, kai- 50 cium-karbonátot, dikalcium-foszfátot, keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatint és hasonlókat. Ezenkívül még tartalmazhatnak csúsztatószereket, például magnézium-sztearátot, nátrium4aurilszulfátot és talkumot a tablettázás megkönnyítésére. 55 Vizes szuszpenziók és/vagy orális adagolásra szánt kanalas gyógyszerkészítmény esetében a hatóanyagokhoz az előbb említett segédanyagokon kívül még különböző ízesítőanyagokat vagy színezőanyagokat is adagolhatunk. 60 Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyagok oldatait alkalmas folyékony hordozóanyagokkal keverjük össze. A parenterális alkalmazás szempontjából különösen előnyösnek bizonyult az a tény, hogy a találmány szerinti vegyületek vízben jól ddódój"65 hidrolízissel szemben stabil sókat képeznek. Ezeket a sókat úgy kapjuk, hogy a találmány szerinti vegyületeket valamely alkalmas oldószerben ekvimoláris mennyiségű nem-toxikus szervetlen vagy szerves bázisokkal reagáltatjuk. Ilyen bázisokra példa: nátriumhidroxid-oldat, kálium-hidroxid-oldat, dietanol-amin, trietanol-amin, amino-trisz-hidroximetil-metán, glükóz-amin, N-metilglükóz-amin. A találmány szerinti vegyületek fentiekben említett sói az orális adagolásnál is különös jelentőseggel bírnak, mert kívánság szerint gyorsíthatják vagy lassíthatják a reszorpciót. Az előbbiekben más ismertetett sókon kívül megemlítjük a magnéziumsókat, a kalciumsókat, az alumíniumsókat és a vassókat. Megfelelő eredmény elérése céljából általában előnyösnek bizonyult, ha a találmány szerinti vegyületeket - parenterális adagolás esetén — 0,01—50 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg (testsúly) napi dózisokban adagoljuk. Orális adagolás esetén a napi dózis 0,1-500 mg/kg, előnyösen 0,5-100 mg/kg. Ennek ellenére adott esetben szükségessé válhat, hogy eltérjünk az említett mennyiségektől, mégpedig a kísérleti állatok testsúlyától, az adagolás módjától, a kísérleti állat fajtájától és a gyógyszerekkel kapcsolatos egyedi, tűrőképességtől, illetve a gyógyszer készítési formájától, az adagolás idejétől, illetve időtartamától függően. Igen kevés esetben fordulhat elő, hogy az előbb említettnél kevesebb mennyiségű hatóanyag elég lenne, viszont lesznek esetek, amikor az adagolás említett felső határát túl kell lépni. Nagyobb mennyiségű anyag adagolása esetén ajánlatos a napi adagot több részre felosztani. Az itt megadott adatok érvényesek mind az ember- mind az állatgyógyászatban. A következőkben megadjuk néhány találmány szerinti vegyület farmakológiai hatását. A többi vegyület hasonló tulajdonságokat mutat, hasonló nagyságrendben. A diuretikus és szaluretikus hatás bemutatására a 12. példa szerinti 3-amino-l-(4-klór-3-brómbenzil)-pirazolon-(5) vegyületet adagoltunk kutyáknak és patkányoknak. 1. Kutya-kísérletek: a) módszer Nőstény Beagle-kutyáknak a kísérlet napján gyomorszonda segítségével 30 percenként 1 ml/kg olyan oldatot adagoltunk, amely 0,4% nátrium-kloridot és 0,2% kálium-kloridot tartalmazott. Az első 60 percben képződött vizeletet elöntöttük. Ezután a vizsgálandó anyagot, 0,5 mg/kg 0,1%-os tragant-nyákban elosztva, orálisan beadtuk és 3 óra hosszat gyűjtöttük a vizeletet. A vizelet térfogatából (ml/kg) és a mért elektrolitkoncentrációból (rnilimól/1) kiszámítottuk a renalis kiválasztást: ju Val/kg/3 óra. A nátrium és káliummeghatározást lángfotometriás úton, a kloridmeghatározást potenciometrikus úton végeztük. b) eredmények Az eredményeket az 1. táblázat foglalja össze. A renalis nátrium- és káliumkiválasztás tetemesen megnő a vizsgálandó hatóanyag orális adagolása után. A hatás függ az adag nagyságától. Már 1 mg/kg-nyi mennyiség p.o. megötszörözi a nátriumkiválasztást a kontrolállatokéhoz képest. A káliumkiválasztás ugyanakkor csak megduplázódik. 4