168348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-organoszilan-származékok előállítására
168348 7 8 hűtés után az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és metilén-kloriddal mossuk. A trietil-amin-hidrokloridot vízzel való keveréssel oldatba visszük és így 0,4 g reagálatlan 6-APA marad vissza. A tiszta, halványsárga metilén-kloridos oldatból regeneráljuk a 6-APA-t oly módon, hogy azt vízbe öntjük, szűrjük és a fehér terméket acetonnal mossuk. 18,8 g 6-APA-t kapunk (a visszanyerés 87%-os). A jodometriás meghatározás eredménye: 993 mikrogramm/mg. 5. példa 25,3 g (0,10 mól) difenil-diklórszilánt 10-15 C°-on hozzácsepegtetünk 21,6 g 6-APA, 213 ml metilén-klorid és 20,3 g trietü-amin keverékéhez, és az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben melegítjük. 10 C°-ra való hűtés után az oldhatatlan mellékterméket szűréssel eltávolítjuk és metilén-kloriddal mossuk. A megszárított szilárd anyagból hideg vizes kioldással eltávolítjuk a trietil-amin-hidrokloridot; 1,6 g reagálatlan 6-APA marad vissza. A tiszta metilén-kloridos oldatot csökkentett nyomáson 20-25 C°-on szárazra pároljuk. A 46,0 g súlyú maradékot megszabadítjuk a trietil-amin-hidrokloridtól oly módon, hogy 200 ml száraz etil-acetátban oldjuk, szűrjük és állandó súlyig (39,4 g) bepároljuk. Ez a. termék halványsárga, porló szilárd anyag, klórtartalma 0,33%. C20 H 20 N 2 0 3 SSi-összegképletre: számított: C: 60,58%; S:5,08%; N:7,07%; talált: C: 59,77%; S: 5,41%; N:6,10%. A termék 20 C°-on oldható vízmentes oldószerekben, így CH2 Cl 2 -ban, tetrahidrofuránban, acetonban, benzolban és dimetil-formamidban. Ezen szilénezett 6-APA 10,0 g-jának 50 ml metilén-kloriddal előállított oldatát 50 ml hideg vízzel kezelve 6-APA kristályosodik ki. A visszanyerés 3,75 g, amely a kiindulási anyagként használt 6-APA 72%-ának felel meg. A jodometriás meghatározás eredménye 976 mikrogramm/mg. 6. példa Ampicillin 0,20 mól 6-APA-ból a 3. példában leírt módon a szilénezett 6-APA metilén-kloridos oldatát állítjuk elő. Anélkül, hogy a trietil-amin-hidrokloridot szűréssel eltávolítanánk, a keveréket 26,7 g N,N-dimetil-anilinnel kezeljük, majd részletekben 0 C°-on 20 perc alatt 41,9 g (0,203 mól) D(-)fenilglicil-kloridot adagoltunk, ezután a keveréket 20 C°-ra hagyjuk melegedni és ezen a hőmérsékleten keverjük 15 percen át. A reakciókeveréket állandó keverés közben 1200 ml hideg vízbe töltjük, a kapott kétfázisú oldatot (pH 1,8) szűréssel derítjük és a szűrlethez 150 ml etilacetátot adunk. Ehhez a keverékhez 5-10 C°-on 52 g (0,25 mól) aktív anyagot tartalmazó 0-naftalinszulfonsav-oldatot csepegtetünk, miközben a pH 1,5—1,7 értéken való tartására egyidejűleg lüg nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. Egy éjjelen át való keverés után a fehér kristályos terméket szűréssel összegyűjtjük és alaposan mossuk hideg vízzel, végül etilacetáttal. A nedves szűrőlepény egy mintáját vákuumszárító-szekrényben 50-60 C°-on szárítva azt az eredményt kapjuk, hogy a 106 g ampidilin /kiaftalinszulfonsav-sót tartalmaz; ez az APA-ra vonatkoztatott elméleti kitermelés 95%-ának felel meg. A nedves szűrőlepényt 220 ml izopropanol és 19,4 g trietil-amin keverékében melegítjük 70-80 C°-on 5 15 percen át, majd szűrjük és a terméket 85% izopropanollal mossuk. A szárított vízmentes ampicillin kitermelése 50,8 g (az APA-ra vonatkoztatott kitermelés 83%-a). A jodometriás meghatározás eredménye: 1010 mikrogramm/mg; a biológiai meghatáro-10 zás eredménye 1015 mikrogramm/mg. Hasonló eredményeket kapunk, ha az N Jí-dimetilanilint a dimetíl-diklórszilán hozzáadása előtt adagoljuk és a visszafolyatásos reakció idejét 1 órára csökkentjük. 15 Más hasonló kísérletekben az ampicillint úgy állítjuk elő, hogy a dimetil-diklórszUán mennyiségét 14,2 g-ra (0,11 mól) csökkentjük, illetve 51,7 g-ra (0,40 mól) növeljük, és a trietil-amint 2,2'-dietil-dihexil-aminnal helyettesítjük. 20 Szilárd szilénezett ampicillin-hidrokloridot (a 6-APA dimetil-diklórszilános reakciótermékből előállítva) az acilezési reakciókeverékből 80%-nyi termeléssel izolálhatjuk (a 80% a 6-APA-ra vonatkozik). A termék krémszínű por, amely nedvességre igen erősen 25 érzékeny. A termék az elméleti 8,0% Cl-t tartalmazza, a Schöniger-féle égetés alapján úgy számolva, hogy minden ampicillin egységre egy Cl és körülbelül egy Si esik. Ezt igazolja a röntgen-fluorescencia vizsgálat is. (5,9% Si, számított: 6,3%) A szilénezett ampicillin-30 hidroklorid nem oldódik metilén-kloridban, benzolban és éterben; nem találtunk megfelelő oldószert a molekulasúly meghatározáshoz és az NMR-spektrum elvételéhez. Ha azonban a szilárd szilénezett ampicillin-hidro-35 klorid egy mintáját átalakítjuk trietil-amin segítségével, benzolban 89%-os termeléssel a szabad bázissá, úgy krémszínű port kapunk, amely oldódik metilénkloridbani és nitrobenzolban, de csak gyengén oldódik benzolban. Átlagos molekulasúlya 1436 vagyis 40 3,5 egység, amikor is a fagyáspont-depresszió nitrobenzolban és a Cl-tartalom < 0,4%. 7. példa Ampicillin 45 580 ml, (0,043 mól) vízmentes ammóniát, 43,2 6-APA-t és 26,7 g N,N-dimetilanilint tartalmazó metilén-kloridhoz 12 C°-on 25,8 g dimetil-diklórszilánt csepegtetünk. Egy órán át való enyhe visszafolyatás után a nitrogén-áramban 10 C°-ra hűtjük, és 50 az ammónia-felesleg inaktiválására 13 ml 3,1 n dimetilanilin-dihidroklorid-oldatot adagolunk. 0 C°-on 20 perc alatt részletekben 41,9 g D(-)fenilglicilklorid-hidrokloridot adagolunk. 0 C°-on további 15 percen át való keverés után a reakcióelegyet 1200 55 ml jeges vízbe öntjük és a 7. példában leírt módon vízmentes ampicillinné alakítjuk. A kitermelés az elméletinek 80%-a; a biológiai meghatározás eredménye: 987 mikrogramm/mg. 60 8. példa 6-(l aminociklohexánkarbonsavamido)-penicillánsav 0,20 mól 6-AP A-ból a 3. példában leírt módon a szilénezett 6-APA metilén-kloridos oldatát állítjuk 65 elő. A trietil-amin-hidroklorid (szűréssel való) eltávolí-4
