168348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-organoszilan-származékok előállítására
168348 10 tása nélkül a keveréket 16,6 g piridinnel kezeljük, majd 40,7 g (0,205 mól) 1-amino-l-ciklohexánkarbonsavklorid-hidrokloridot adagolunk részletekbe^, 20 perc alatt 0 C°-on. 0 C°-on és végül 20 C°-on egy órán át való keverés után a reakdóelegyet 400 ml 5 vízbe öntjük, szűréssel derítjük és híg nátrium-hidr-. oxid-oldat hozzáadásávalpH=5,4-re állítjuk be. Éjjelen át 20 C°-on való kevertetés után a terméket szűréssel összegyűjtjük, mossuk és szárítjuk: a dihidrát kitermelése 59,0 g, az elméleti 78%-a; 10 jodometriás meghatározás alapján a tisztaság 95%. 9. példa 6-(2-amino-2-indánkarbonsavamido)-pemcillánsav 0,10 mól APA-ból a 3. példában leírt módon 15 szilénezett 6-APA metilén-kloridos oldatát állítjuk elő. A trietil-amin-hidroklorid szűréssel való eltávolítása után a szűrlethez 13,4 g N,N-dimetilanilint adunk, majd kis részletekben 20 perc alatt 0 C°-on 24,2 g (0,104 mól) 2-amino-2-karboxi-indánsavklorid- 20 hidrokloridot. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és további 15 percen át keverjük. A borostyánszínű oldatot 200 ml jeges vízbe öntjük, a keveréket szűrjük, és a szűrletet rug nátrium-hidroxid-oldattal pH 5,8-ra állítjuk be. 16 órán 25 át való keverés után a fehér terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel és acetonnal mossuk, majd szárítjuk. A kitermelés 18,6 g, az elméleti 50%-a. A tisztaság jodometriás vizsgálattal meghatározva 96%. 30 10. példa Ampicillin A 6. példa szerinti eljárásban a dimetil-diklórszilánt 23,0 g (0,20 mól) metilhidrogén-diklórszilánnal helyettesítve 48,0 g vízmentes ampicillint kapunk, 35 ez az elméleti kitermelés 69%-ának felel meg. A jodometriás meghatározás eredménye: 1004 mikrogramm/mg. 11. példa 40 Penicillin V 23,0 g (0,20 mól) metilhidrogén-diklórszilánt 10-15 C°-on hozzácsepegtetünk 43,2 g 6-APA, 425 ml_ metilén-klorid és 40,5 g trietil-amin keverékéhez, és az elegyet egy órán át visszafolyatás közben 45 melegítjük. 10 C°-ra való hűtés és a trietil-amin-hidroklorid szűréssel való eltávolítása után az oldatot 26,7 g N,N-dimetilanilinnel kezeljük, majd 0 C°-on 20 perc alatt hozzáadjuk 34,0 g (0,20 mól) fenoxiacetü-klorid 100 ml metilén-kloriddal elkészített oldatát. A kéve- 50 réket 20 C°-on 1,5 órán át keverjük. A tiszta piros oldatot 800 ml, 80 g nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó jeges vízbe öntjük, majd a rétegeket szétválasztjuk és a metilén-kloridos réteget vízzel újra extraháljuk. A vizes fázist ecetsavval 55 megsavanyítjuk és végül híg sósavval pH-l,8-ra állítjuk be. Csaknem színtelen kristályokat kapunk; kitermelés 49,0 g (az elméleti 70%-a). A tisztaság a jodometriás meghatározás szerint 95%-os. 60 12. példa 6-(l aminociklohexánkarbonsavarnido)-penicillánsav Ali. példában leírt módon előállítjuk a 6-APA metil-hidrogénszilán-származékának metilén-kloridos 65 oldatát. A keveréket szűrés nélkül 17,4 g piridinnel kezeljük és 40,7 g 1-amino-l-ciklohexánkarbonsavklorid-hidrokloriddal acilezzük a 8. példában leírt módon. A terméket 200 ml víz és 200 ml izopropif-alkohol keverékéből kristályosítjuk; 39,2 g dihidrátot kapunk. A biológiai meghatározás eredménye: 888 mikrogramm/mg. 13. példa Dikloxacillinsav Ali. példában leírt módon előállítjuk a 6-APA metilhidrogén-szilán-származékának metilén-kloridos oldatát. Szűrés után az oldatot 26,7 g N,N-dimetilanilinnel kezeljük, majd 15 perc alatt 0 C°-on hozzáadjuk 58,2 g (0,20 mól) 3-(2,6-diklórfenil)-5-metüizoxazol-4-karbonilklorid 80 ml metilén-kloriddal elkészített oldatát. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és még egy órán át keverjük. A reakdóelegyet 500 ml jeges vízbe öntjük, majd elkülönítjük a rétegeket, a szárított metilén-kloridos rétegeket a termék kikristályosítására 700 ml hexánnal kezeljük. A kapott dikloxacillinsav súlya szárítás után 67 g, az elméleti mennyiség 71%-a. 14. példa 0,20 mól 6-APA-t 0,21 mól metilhidrogén-diklórszilánnal és 0,44 mól trietil-aminnal szilénezünk 525 ml száraz metílén-kloridban. A reakció befejeztével lehűtjük a reakdóelegyet nitrogénáram alatt 2 C°-ra, és leszűrjük nitrogénáram alatt az oldhatatlan trietilamin-hidrokloridot (száraz súlya 48,7 g). A sárga szűrletet csökkentett nyomáson, 25 C°-os fürdőt alkalmazva, viszkózus folyadékká koncentráljuk. E maradékot elkeverjük 600 ml vízmentes tetrahidrofuránnal, és a visszamaradó trietilamin-hidrokloridot leszűrjük (száraz súlya 11,8 g). A tiszta szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk, és a törékeny füstszerű szilárd terméket feltörjük és olajpumpa segítségével 20 C°-on 30 órán keresztül szívatjuk. 51,0 g súlyú terméket kapunk. Az elporított szilárd terméket száraz nitrogénáram alatt 1 g-os ampullákba töltjük, és az ampullákat lezárjuk, majd segítségükkel viszkozitás-méréseket vészünk. A redukált viszkozitást [i7red = Í? / c =— T?/(T?0 -1)] mint a koncentráció függvényei ábrázoltuk az előbbiek szerint előállított metilhidrogén-szilénezett 6-APA-ra vonatkoztatva. A mellékelt ábrák összehasonlítják a kapott eredményt a mono- és diszilil-6-APA megfelelő analíziseivel és bemutatják, hogy a szilénezett 6-APA tulajdonsága határozottan eltér a többi szilil-származékától, ha azonos koncentrációtartományt veszünk figyelembe. Az i?sp/c emelkedése a koncentráció emelkedésével egyidejűleg jellemző az olyan polimer termékekre, amelyek oldódásra és láncközti aggregátumok képzésére hajlamosak (Hatschek, E.: The viscosity of liquids, Van Nostrand, London, 1928, pp. 193-4; Conn, E. J. and Edsall, J. T.: Proteins, Amino Acids and Peptides, Reinhold, New York, 1942, p. 519). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás új I általános képletű polimer 6-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav organoszilán-származékainak az előállítására — ahol a képletben 5
