168348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-organoszilan-származékok előállítására
168348 gyűrűje sértetlen. A fenti 4. és 5. reakcióban megadott reagensarányok mellett, dimetil-diklórszilán alkalmazásával kapott szilénezett termékeknél a mágneses magrezonancia-vizsgálat (NMR) és az elemi analízis arra mutat, hogy a Si:6-APA arány 1:1, és halogén nincs jelen; ez összhangban áll az ezen reakciótermékekre megadott szerkezetekkel. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A 7—14. példákban megadtuk a találmány szerint előállított szilénezett vegyületek további reakcióit is. Megjegyezzük, hogy az 1—4. és 6. példák összehasonlítható példáknak tekinthetők. 1. példa 1 Uteres, háromnyakú, keverővel, hőmérővel és szárítócsővel ellátott lombikban 43,2 g (0,20 mól) 6-APA és 425 ml vízmentes acetonitril keverékéhez nitrogénatmoszférában hozzáadunk 40,5 g (0,40 mól) trietil-amint. 10-15 C°-on 25,8 g (0,20 mól) dimetildiklórszilánt adagolunk csepegtetve, majd egy órán át 45 C°-on keverjük az elegyet. 15 C°-ra való lehűlés után az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, acetonitrillel mossuk, és szárítjuk. Súlya 48,3 g, a trietil-amin-hidrokloridra számított elméleti kitermelés 88%-os. A teljes vízoldhatóság arra mutat, hogy a termék nem tartalmaz reagálatlan 6-APA-t. Annak igazolására, hogy a 6-APA visszanyerhető, a tiszta világossárga szűrletet 500 ml jeges vízbe öntjük és 1 ml 2,5 n HCl-val pH 3,9-re állítjubbe. Fél órán át való keverés után a fehér, kristályos 6-APA-t szűréssel visszanyerjük és vízzel, végül acetonnal mossuk. A száraz súly 40,5 g, a kiindulási anyagnak 94%-a. A jodometriás vizsgálat eredménye: 998 mikrogramm/mg. 2. példa Ha az 1. példában vázolt eljárást követjük, de az acetonitrilt más alábbi vízmentes szerves oldószerekkel helyettesítjük, a 6-APA oldható szilénezett származékait kapjuk, mint ezt a 6-APA.oldatokból való regenerálása mutatja. Használt oldószer Reakció- 6-APA-viszidő szanyerése metilén-klorid 3 óra 93% kloroform (alkoholmentes) lóra 85% etilacetát 2 óra 82% dioxán lóra 62% metilizobutilketon 1 óra 77% Hasonlóképpen 6-APA-t kapunk reakcióközegként dimetil-formamid, tetrahidrofurán és benzol alkalmazásával. 3. példa 43,2 g 6-APA, 425 ml metilén-klorid és 40,5 g trietil-amin keverékét 10-15 C°-on 25,8 g dimetil-diklórszilánnal kezeljük, és a keveréket 2 órán át enyhén forraljuk visszafolyatás közben. Indikátorral kimutatható, hogy nem marad vissza trietil-amin. 5-10 C°-on fél órán át való kevertetés után az oldhatatlan melléktermékeket szűréssel eltávolítjuk, metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. A kapott 44,0 g termékből mindössze 0,4 g a nem reagált 6-APA. 250 ml abszolút éter hozzáadásával további trietilamin-hidroklorid-mennyiséget csapunk ki, majd ezt 5 szűrjük, a szűrletet 25 C°-on csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot — 57,3 g — oly módon szabadítjuk meg a visszamaradó trietil-aminhidrokloridtól, hogy 290 ml száraz etilacetátban oldjuk, szűrjük és állandó súlyig töményítjük. A 10 kapott anyag mennyisége 54,5 g, az elméleti 100%-a. A visszanyert trietil-amin-hidroklorid összmennyisége 53,9 g, az elméleti 98%-a.. A termék halványsárga porló szilárd anyag, klórtartalma 0,08%. Cio Hi6 N 2 0 3 SSi-re összegképletre 15 számított: C: 44,09%; H: 5,92%; N: 10,29%; talált: C: 42,93%; H: 6,29%; N:9,60%. Ez a szilénezett 6-APA 20 C°-on teljesen oldható vízmentes oldószerekben, például metilén-kloridban, kloroformban, széntetrakloridban, etilén-dikloridban, 20 etilacetátban, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-acetamidban, dimetil-formamidban, és acetonitrüben, de nagymértékben oldhatatlan hexánban és ciklohexánban. 25 A szilénezett 6-APA sűrűsége 1,23 g/ml amorf anyag, amelynek nincs meghatározott olvadáspontja. Közelítőleg egy szilikonrészt tartalmaz 6-APA-egységenként, amint azt az NMR-vizsgálat és a Si-tartalom röntgen-fluorescencia vizsgálata igazolja. A szilénezett 30 6-APA polimer szerkezetét megerősítik a molekulasúly-meghatározások, viszkozitás-mérések és NMR-spektrumok. A molekulasúly-meghatározások szerint az átlag molekulasúly 1113 és n átlagértéke: 4, azaz a polimer kb. 4 egységnyi, egyenlő arányú 35 dimetilszilánból és 6-APA-ból készített monomerből áll. A szilénezett 6-APA metilén-kloridos oldatának viszkozitása növekszik az oldat koncentrációjának növelésével, ami szintén polimer szerkezetre utal. A szilárd szilénezett 6-APA minták NMR-vizsgálatai 40 szerint a szilenil-rész metilcsoportjainak és a 6-APA metilcsoportjainak aránya 1:1. A szilénezési reakciókeverék épp úgy, mint a szilárd szilénezett 6-APA NMR spektrumának fő szilenil-metil-„peak"-je a —COO—Si—NH— kötésnek tulajdonítható, ami szin- . 45 tén polimer szerkezetre utal. Az előbb említett fej-láb kötésen kívül, az NMR-„peak"-ek fej-fej és láb-láb -COO-Si-O-CO- és NH-Si-NH- kötéseket is kimutatnak. Az 1—3. példák mindegyikének terméke azonos, 50 mivel mindegyik dimetil-diklórszilánt alkalmazva állít elő szilénezett 6-aminopenicillánsavat. Ezért az itt mondottak az 1. és 2. példákra is érvényesek. Ezen dimetilszilán-származék 5,0 g-jának 50 ml absz. etil-acetáttal előállított oldatát 5 C°-on 2,5 ml 55 etilalkohollal kezeljük; 6-APA kristályosodik ki. Kitermelés 3,5 g, a kiindulási anyagként használt 6-APA 88%-os. A jodometriás meghatározás eredménye 884 mikrogramm/mg. 60 4. példa Az 1. példában foglalt eljáráshoz hasonló módon 21,6 g (0,10 mól) 6-APA, 213 ml metilén-klorid és 20,3 g (0,20 mól) trietil-amin keverékét 15,7 g(0,10 mól) metilpropil-diklórszilánnal kezeljük hűtés köz-65 ben. Két órai enyhe visszafolyatás, majd 15 C°-ra való 3
