168348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-organoszilan-származékok előállítására
168348 sav organoszilán-származékainak az előállítására — ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1—10 szénatomos alkilcsoport vagy aril-csoport, R2 jelentése halogénatom, 1—10 szénatomos alkilcsoport vagy árucsoport, de ha R1 1—10 szénatomos alkilcsoportot vagy árucsoportot jelent, R2 csak halogénatom lehet, Ra jelentése hidrogénatom, W jelentése hidrogénatom vagy a II általános képletű csoport — ahol R1 és R 2 jelentése a megadott és X jelentése halogénatom -, m jelentése 0 vagy 1, Y jelentése halogénatom vagy a III általános képletű csoport — ahol Ra jelentése a megadott —, P jelentése 0 vagy 1, n jelentése 1-mintegy 4 átlagérték, azzal a feltétellel, hogy (l)ham jelentése 0 és p jelentése 0, akkor n jelentése I-nél nagyobb egész szám, és a két szabad vegyérték gyűrűs vegyület képződése közben összekapcsolódik, (2) ha n jelentése I-nél nagyobb egész szám, úgy az I általános képletbe rajzolt B-csoportok A-egységei fej-fej, fej-láb és láb-láb helyzetben kapcsolódhatnak, (3) ha n jelentése 1, és Y jelentése a III általános képletű csoport, úgy W jelentése a II általános képletű csoport, (4)mésp jelentése mindig azonos, (5)haR jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy árucsoport, úgy R2 jelentése halogénatom, — A találmány szerinti eljárás során a 6-aminopenicillánsavat vagy sóját (IV) általános képletű di- vagy trihaloszilánnal reagáltatjuk. Maximális kitermelés elérésére a reakció addig folytatható, míg lényegében teljessé válik a megfelelő hidrogén-halogenidsó képződése, vagy amíg lényegében a teljes mennyiségű 6-aminopenicillánsav reagált. A 6-APA-t vagy sóját és a (IV) általános képletű vegyületet előnyösen savmegkötőszer jelenlétében melegítjük. A reakciót előnyösen oldatban hajtjuk végre. Megfelelő di- vagy trihaloszilánként a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: dimetil-diklórszilán, metilpropil-diklórszilán, dimetil-dibrómszilán, dibutil-diklórszilán, difenil-diklórszilán, metil-fenil-diklórszilán, metilhidrogén-diklórszilán és etilhidrogén-diklórszilán. A 6-APA-val végbemenő reakcióban különböző dies trihaloszilán- és savmegkötőszer-arányokat alkalmazunk különböző új szilénezett termékek előállítására, amelyek 0,5—2 szilikon-csoportot tartalmaznak APA-csoportonként, és amelyekben a di- vagy trihaloszilán 1 -2 halogénatomja reagált. Az a feltevésünk, hogy a használt reagensek arányától függően az 1—5. reakció megy végbe, ahol P jelentése (IVa) képletű csoport. Azokat a termékeket, amelyek egynél több P egységet tartalmaznak (azaz amelyekben az előző képletekben szereplő n > 1) lineáris vagy ciklusos dimereknek, trimereknek vagy magasabb polimereknek tekintjük. Ebben az esetben a csoportegységek ismétlődő 6-APA-maradékai statisztikusán fej-fej, fejláb és/vagy láb-láb eloszlásban lehetnek jelen egy adott vegyületben. Bár sikeresen állítottuk elő a szilénezett vegyületeket 0,5—2 mól haloszilán/mól 6-APA felhasználásával, 5 a maximális hatékonyság elérésére előnyös a közel ekvimoláris arányok alkalmazása. Megfelelő savmegkötőszerek az ammónia, szerves aminők, alkálifémkarbonátok és alkáliföldfém-karbonátok. Általában előnyös körülbelül 2 mól savmegkötőszert (például 10 vízmentes ammóniát vagy amint, így trietil-amint vagy dietil-amint) alkalmazni 1 mól haloszilánra számítva. A 6-APA szilénezésére megfelelő oldószerként sokféle vízmentes hidroxilcsoportot nem tartalmazó, 15 szerves oldószer használható, mint például a szénhidrogének (így benzol és toluol), klórozott oldószerek (például metilén-klorid, kloroform, etilén-diklorid és klórbenzol), éterek (például dietíl-éter, dioxán és tetrahidrofurán) és más szokásos oldószerek (például 20 metilizobutilketon, dimetil-formamid, etil-acetát és acetonitril). Ezen oldószerek közül különösen hasznos a metilén-klorid, kloroform, acetonitril és etilacetát. Mivel a nedvesség és más hidroxiltartalmú ágensek elbontják a 25 haloszilánokat és a szilénezett termékeket, a reakcióközegként alkalmazott oldószereknek lényegében vízmentesnek és alkoholmentesnek kell lenniük. Bár a szilénezési reakcióhoz sikeresen használtunk több, mint 30 ml/g APA oldószert, 10 ml/g rendsze-30 rint elég. Egyes esetekben azonban a nagy hígítás az intramolekuláris reakciót és a kisebb molekulasúlyú szilénezett származékok keletkezését segíti elő, míg magas reagens-koncentráció az intermolekuláris reakciót és magasabb molekulasúlyú termékek képződését 35 segíti elő. A 6-APA és a di- vagy trihaloszilán reakcióját előnyösen olyan hőmérsékleten hajtjuk végre, amelyen a reakció várhatóan rövid idő alatt befejeződik, például 10 °C és az oldószeres közeg forráspontja 40 között. Metilén-kloridban való forralás esetén például 1 mól 6-APA és 1 mól dimetil-diklórszilán reakciója 2 mól trietil-amin jelenlétében 3 óra alatt végbemegy, és ennek során mindössze 1 óra múlva csupán a 6-APA körülbelül 4%-a marad vissza reagálatlanul. A kiindu-45 lási anyagként felhasznált 6-APA teljes feloldódása és a trietil-amin-hidroklorid kvantitatív kitermelése jelzi a reakció befejeződését. A fent leírt módon előállított szilénezett 6-APA-származékok a bázis-hidrohalogenid szűréssel való 50 eltávolítása és az oldószer desztillálása segítségével izolálhatok. Ha ezeket az intermediereket közvetlenül penicillinné kívánjuk átalakítani, a további reakció, lépéseket magában a reakcióelegyben is végrehajthatjuk, a szilénezett termék izolálása nélkül. A 6-APA 55 szilénezett származékai könnyen oldhatók számos vízmentes, hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerben, így metilén-kloridban, kloroformban, széntetra-kloridban, etilacetátban, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, tokióiban, dimetil-szulfoxidban, 60 dimetil-acetamidban, dimetil-formamidban, acetonitrilben, acetonban és metilizobutilketonban, de nagymértékben oldhatatlanok hexánban és ciklohexánban. Infraelemzés, valamint a vízzel vagy alkohollal való kezeléssel visszanyert 6-APA magas tisztasági foka 65 arra mutat, hogy a szilénezett származékok 0-laktám-2
