168314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-3-karbonsav-származékok előállítására

9 168314 10 (D-a-amino-p-hidroxi-fenilacetamido)-penicillinát-hidrokloridot kapunk. Op.: 145-165 °C (bomlás), b) A (XV)képletű D-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonamido)-p-hidroxi-fenilacetamido-penicillánsav előállítása 5 5,19 g fenacil-6-D-(a-amino-p-hÍdroxi-fenilacetami- -do)-penicillinát-hidroklorid és 50 ml diklórformamid oldatához 2,02 g trietil-amint adunk és jéghűtés közben keverjük. 2,87 g 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsav-N-szukcinimid-észtert (op.: 310-311 °C 10 bomlás) adunk hozzá, a reakcióelegyet jéghűtés közben 3 órán át keverjük, majd 300 ml 2,5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. 6,0 g fenacil-6-D-a-(4-hidr- 15 oxi-l,5-naftiridin-3-karboxiamido)-p-hidroxifenilacetamido-penicillinátot kapunk. A kapott terméket az 1. példában leírt módon kezeljük. 4,0 g D-a-(4-hidroxil,5-naftiridin-3-karbonamido)-p-hidroxi-fenil-acetamido-penicillánsav-nátriumsót kapunk. 20 3. példa A (XVI) képletű D-a-(4-hidroxi-piridin-3-karbonamido)-benzilpenicillin előállítása 1,39 g 4-hidroxi-nikotinsav és 3,03 g trietil-amin 30 25 ml diklór-metánnal képezett oldatát —20 C°-ra hűtjük, majd keverés közben 2,88 g klór-hangyasav-izobutilészternek 5 ml diklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 30 percen át keverjük. 5,03 g 6-D-a- 30 ammo-benzüpenicillin-fenacilészter-hidroklorid hozzáadása után a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot 30 ml 2,5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szusz- 35 pendáljuk. A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és foszfor-pentoxid felett szárítjuk. 5,1 g fenacilésztert kapunk. A terméket az 1. példában leírt módon kezelve 3,2 g D-«-(4-hidroxi-piridin-3-karbonamido)benzilpenicillin-nátriumsót kapunk. 40 4. példa A (XVÜ) képletű D-a-(4-hidroxi-cinnolin-3-karbonamido)-benzilpenicillin előállítása 1,90 g 4-hidroxi-cinnolin-3-karbonsav - és 60 ml 45 dimetil-formamid oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 1,78 g karbonil-diimidazolt adunk. 30 perc múlva 4,67 g 6-D-a-aminobenzil-penicillin-fenacilészter és 30 ml diklórmetán oldatát adjuk hozzá és a keverést a fenti hőmérsékleten 6 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 100 ml 1%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, a kiváló kristályokat szűrjük, vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk; 4,5 g fenacilésztert kapunk. A termék az 1. példában leírt módon nátrium-tiofenoláttal kezeljük. A kapott termék a D-a-(4-hidroxi-cinnolin-3-karbonamido)-benzilpenicillin-nátriurnsó. 5. példa A (XVIII) képletű D-a-(3-hidroxi-piridazin-4-karbonamido)-benzilpenicillin előállítása 5,03 g 6-D-a-aminobenzil-penicillin-fenacilészterhidroklorid és 60 ml diklór-metán szuszpenziójához 2,02 g trietil-amint és 2,87 g p-nitrofenil-3-hidroxipiridazin-4-karboxilátot (op.: 233 °C, (bomlás) adunk szobahőmérsékleten erős keverés közben. Ezután 26 ml dimetil-formamidot adunk hozzá és további 4 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 200 ml' 1%-os nátrium-hidrogén-karbpnát-oldatot adunk, a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A kapott terméket az 1. példában leírt módon kezelve 3,9 g D-a-(3-hidroxi-pirimidin4-karbonamido)-benzilpenicillin-nátriumsót kapunk. 6. példa a) A 2/a példában leírtak szerint a fenacil-6-[D-2-amino-2-(l ,4-ciklohexadienil)-acetamido]-penicillinát hidriokloridját (3,3 g) 2,73 g nátrium-N-(2-metoxikarbonil-l-metil-vinil)-D-a-amino-(l,4-ciklohexadienil) acetátból állítjuk elő. Az 1 /a példa szerint a fenti vegyület hidrokloridját (4,19 g) 2,08 g D-a{l,4-ciklohexadienil)-glicil-kloridhidrokloridból állítjuk elő. b) A (XIX) képletű 6-[D-2-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3 - karbonamido) - 2 - (1,4 - ciklohexadienil) - acetamido ] penicillánsav előállítása. 5,05 g fenacil-6-[D-2-(l,4-ciklohexadienil)-acetamidoJ-peniciUinát-hidroklorid, 2,02 g trietil-amin és 50 ml dimetil-formamid elegyéhez 3,10 g 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsav-N-szukcimidésztert adunk és a reakciót 5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet jéggel hűtjük, 200 ml 1%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A kapott terméket az 1. példában leírtak szerint kezelve II. táblázat Minimális gátlási koncentráció jug/ml StaphyloEscheriProteus Proteus Klebsiella PseudoPélda coccus chia miravilis vulgaris pneumomonas száma aureus coli 2425 HX19 niae aerugi209P NIHJ 602 nosa 104 1 0,78 1,56 3,13 0,1 6,25 1,56 2 1,56 0,78 1,56 0,0125 6,25 0,78 3 0,39 25 6,25 0,1 25 3,13 4 0,78 12,5 12,5 0,78 12,5 12,5 5 0,39 12,5 6,25 0,05 6,25 3,13 6 0,39 1,56 3,13 <0,05 3,13 1,56