168314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-3-karbonsav-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. IV. 3. (SU-855) Japán elsőbbsége: 1973. IV. 5. (39358/1973) Közzététel napja: 1975. X. 28. Megjelent: 1977. III. 31. 168114 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 499/70 C 07 D 499/68 C 07 D 499/46 C 07 D 499/44 Feltalálók: TOBIKI Hisao vegyész, Osaka, YAMADA Hirotada vegyész, Hyogo, SHIMAGO Kozo vegyész, Hyogo, NAKATSUKA Iwao vegyész, Hyogo, NAKAGOME Takenari vegyész, Hyogo, TANNO Norihiko vegyész, Hyogo, Japán Tulajdonos: Sumitomo Chemical Company, Limited, Osaka, Japán Eljárás penám-3-karbonsav-származékok előállítására 1 Találmányunk penám-3-karbonsav-származékok és nem-toxikus gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására vonatkozik. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek széles spektrumú antimikróbás szerek és Pseudomonas ellen is hatékonyak. 5 A „penicillinek" kifejezésen 6-acflamino-3,3-dimetil-7-oxó4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsavszármazékok értendők. Ismeretes, hogy a penicillin-típusú antibiotikumok általában számos Gram-pozitív és Gram-negatív bakté- 10 rium növekedését gátolják és az ilyen baktériumok által előidézett fertőzések kezelésére alkalmazhatók. A legtöbb ismert penicillin azonban Pseudomonas ellen nem fejt ki számottevő hatást. A gyakorlatban csupán néhány penicillin rendelkezik nagyszámú 15 Gram-pozitív és Gram-negatív baktérium ellen (beleértve Pseudomonast) széles antimikróbás aktivitásspektrummal. Másrészről a Pseudomonas által előidézett fertőzések növekvő tendenciát mutatnak. Nemrégen néhány, Pseudomonas-fertőzések kezelésére al- 20 kalmazható penicillin jelent meg a piacon (pl. Carbenicillin és Sulfocillin) azonban Pseudomonas-ellenes hatásuk nem elég erős. A 3 433 784 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban foglaltak szerint az aminobenzil- 25 penicillin (Ampicillin) bizonyos N-acü-származékai Pseudomonas pyocinea A vagy R 59 ellen a standard tesztmódszerrel meghatározva 125—250 Mg/ml minimális gátlási koncentrációt mutatnak. A példákban leírt vegyületek Pseudomonas ellenes hatása azonban 30 nem ilyen erős és más Gram-negatív baktériumok ellen mutatott antimikróbás hatásuk is lényegesen .alacsonyabb. így megállapítható, hogy az ampicillin N-acil-származékai gyakorlati szempontból kevésbé értékesek, mint az Ampicillin. Széles antimikróbás hatás-spektrummal rendelkező és Gram-pozitív valamint Gram-negatív baktériumok (beleértve Pseudomonast) ellen nagyhatékonyságú új penicillinek előállítására irányuló kísérleteink során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és nem-toxikus gyógyászatilag alkalmas sóik Pseudomonas ellen kifejezetten erős antimikróbás hatást mutatnak és széles antimikróbás hatás-spektrummal rendelkeznek, (mely képletben R jelentése fenilcsoport, mely adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal helyettesítve lehet, vagy ciklohexadienil-csoport; A jelentése nitrogéntartalmú monociklikus vagy policiklikus heterociklikus aromás gyűrű). Találmányunk továbbá az (I) általános képletű vegyületeket, vagy nem-toxikus gyógyászatilag alkalmas sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű penicillinek jellegzetes szerkezeti sajátossága, hogy az A jelzésű heterociklikus aromás gyűrű legalább egy hidroxilcsoportot tartalmaz, éspedig előnyösen az (A) képletű 6-(a-aminoacilamido)-penicillánsav-csoport kapcsolódási helyével szomszédos helyzetben [az (A) általános képletben R jelentése a fent megadott]. 168314 1