168314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-3-karbonsav-származékok előállítására

3 168314 4 Amennyiben a hidroxilcsoport keto-enol tautoméria kialakítására képes, keto-alakban (O = C =) is jelen lehet. Azok a vegyületek, melyekben a aromás gyűrű nem tartalmaz hidroxil-helyettesítőt," gyengébb antimikróbás hatást mutatnak az (I) álta- 5 lános képletű vegyületeknél és hatásuk Pseudomonas és más Gram-negatív baktériumok ellen csupán a 3 433 784 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekének felel meg. Az A helyén szereplő heterociklikus aromás gyűrű 10 legalább 6 tagból áll. Az (A) képletű 6-(a-aminoacilamido)-penicilliánsav-csoport 6 tagú gyűrűhöz kapcsolódik. A heterociklikus aromás gyűrű előnyösen pl. piridin-, pirimidin-, piridazin-, triazin-, pirazin-, kinolin-, izokinolin-, cinnolin-, naftiridin-, kinoxalin-, 15 pirazolopiridin-, tiazolopirimidin- vagy piridopirimidin-gyűrű stb. lehet. Az említett heterociklikus aromás gyűrű a legalább egy hidroxilcsoporton kívül adott esetben további helyettesítőket is hordozhat, pl. valamely alábbi 20 csoportot: kis szénatomszámú alkil-, Ms szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkanoil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, kis szénatomszámú alkiltio-, merkapto-, kis szénatomszámú alkoximetil halogén-, ciano-, nitro-, kis szénatomszámú alkilszulfonil-, 25 arilszulfonil-, szulfamoil-, karbamoil-, ariloxikarbonilamino-, acetoacetilamino-, kis szénatomszámú alkilamino-, di-(kis szénatomszámú)-alkilamino-, halogén(kis szénatomszámú)-alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, aril-, kis szénatomszámú cikloalkil-, kondenzált 30 kis szénatomszámú cikloalkilén-csoport stb. Az (I) általános képletű penicillinek nemtoxikus gyógyászatilag alkalmas sói szervetlen sók (pl. nátrium-, kálium-, ammónium-, kalcium- vagy magnéziumsók) vagy szerves sók (pl. dietilamin-, trietil- 35 amin-, N,N'-dibenziletiléndiamin-, dietanolamin-, pirroüdin-, morfolin- vagy prokain-sók stb. lehetnek. Az (I) általános képletű penicillineket a találmányunk szerinti eljárással az A-reakciósémán ismertetett módon állíthatjuk elő. A képletekben X jelen- 40 tése adott esetben helyettesített (pl. a benzol-gyűrűn halogén-, nitro vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoportot hordozó) fenacilcsoport és R jelentése a fent megadott. A (II) általános képletű fenacil-6-amino-penicilliná- 45 tot — szabad alakban vagy sója formájában — valamely (V) általános képletű karbonsavval (ahol R' és R" jelentése hidrogénatom vagy az aminocsoport valamely védőcsoportja és R jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk. 50 A kapott termék a (VI) általános képletű fenacil-6-(aaminoacilamido)-penicillinát (ahol R, R', R" és X jelentése a fent megadott). A reakciót a szokásos koncenzációs módszerekkel és/vagy a kémia e területén használatos reagensek 55 alkalmazásával, azaz a peptid-, penicillin-, cefalosporin-szintéziseknél szokásos módszerekkel hajthatjuk végre. A reakciót általában iners oldószerben (pl. diklórmetán, kloroform, aceton, dimetü-formamid, tetra- 6C hidrofurán, dioxán, acetonitril, metilizobutilketon, toluol stb.) végezhetjük el. Az (V) általános képletű karbonsavat bármely acilezésre képes reakcióképes származéka alapjában felhasználhatjuk. E célra pl. savhalogenideket, savazidokat, savanhidrideket, ve-' 65 gyes savanhidrideket, aktív amidokat, aktív észtereket aktív tioésztereket stb. alkalmazhatunk. Szabad (V) általános képletű karbonsavakkal történő acilezés esetén a reakciót általában valamely enzim, karbodiimid (pl. N,N'-dicMohexU-karbodiimid) vagy izoxazoliumsó (pl. Woodward-reagens) stb. jelenlétében végezhetjük el. Amennyiben R' és R" egyaránt hidrogénatomot jelent, az (V) általános képletű karbonsavat előnyösen valamely sója (pl. hidroklorid) alakjában alkalmazhatjuk. Az aminocsoporton levő védőcsoport bármely e célra használatos védőcsoport lehet. így pl. amennyiben R' hidrogénatom, R" karbonil-vinil-csoportot (15947/1967, 28189/1970 és 41.554/1971 sz. japán szabadalmi publikációk; Angewandte Chemie 76, 342); o-nitro-feniltio-csoportot (11073/1967 és 22589/1972. sz. japán szabadalmi publikációk); p-toluolszulfonil-etoxikarbonil-csoportot (17193/1968 sz. japán szabadalmi publikáció); karbobenzil-oxi-csoportot (16277/1961 sz. japán szabadalmi publikáció) képviselhet. R' és R" továbbá Schiff-bázist képezhet (24780/1965 sz. japán szabadalmi leírás). A (VI) általános képletű fenacil-6-(a-aminoacilamido)-penicillináton levő amino-védőcsoport önmagukban ismert módszerekkel lehasítható, ekkor a megfelelő (III) általános képletű fenacü-6-(a-aminoacilamido)-penicillinátot kapjuk. A kapott (III) általános képletű fenacil-6-(a-aminoacilamido)-penicillinátot vagy sóját ezután valamely (VII) általános képletű karbonsavval (ahol A jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk. A reakciót lényegében a (II) általános képletű fenacil-6-amino-penicillinátok és (V) általános képletű karbonsavak reagáltatásánál leírt módon végezhetjük el. A reakciót általában iners oldószerben (pl. diklórmetán, kloroform, aceton, dimetilformamid, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, metil-izobutil-keton, toluol) végezhetjük el. A (VII) általános képletű karbonsavak reakcióképes savszármazékaiként a savhalogenideket, savazidokat, savanhidrideket, vegyes savanhidrideket, savamidokat, aktív észtereket, aktív tioésztereket stb. alkalmazhatjuk. Amennyiben a karbonsav aktiválása céljából egy vegyes savanhidridet állítunk elő, előnyösen a következő módszert alkalmazhatjuk: 1 mól (VII) általános képletű karbonsavat kb. 2 mól kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-halogeniddel (pl. klórhangyasav-etilészterrel, klórhangyasav-izo-butil-észterrel) vagy kis szénatomszámú alkalnöilhalogeniddel (pl. pivaloilkloriddal) reagáltatunk kb. 2 mól bázis jelenlétében. A reakcióban egy (VIII) általános képletű vegyes savanhidridet kapunk (ahol Z jelentése acilcsoport és A jelentése az előzőekben megadott. A vegyes savhidridek felhasználásával végrehajtott amidálási reakció után egy (IX) általános képletű vegyületet kapunk (ahol A, R, X és Z jelentése az előzőkben megadott), melyet valamely szerves vagy szervetlen bázissal (pl. nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, vizes ammónia, trietil-amin, dimetil-amin, kálium-2-etil-hexanoát) történő kezeléssel a megfelelő (IV) általános képletű penicillin-fenacil-észterré alakítunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (IX) általános 2