168312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-em-4- karbonsav-származékok előállítására
168312 10 spektrumában a karbonilcsoport abszorpciójára utaló csúcs 5,85 m /x-nál. Hozam 49%. 9. példa a-terc-Butoxikarbonil-amino-ű!-(p-tioureido-fenil)-ecet- 5 sav előállítása 1,04 g (5 mmól) a-acetamido-a-(p-amino-fenil)-ecetsav 5 ml vízzel készült szuszpenziójához addig adunk 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot, míg oldat képződik. Az oldatot ezután azonos térfogatú etanollal hígítjuk, \Q majd 1,64 g (15 mmól) terc-butil-izocianát etanolos oldatát adjuk az így kapott elegyhez. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. Ezt követően az etanolt vákuumban 15 elpárologtatjuk, a vizes fázist pedig megsavanyítjuk és szűrjük. A vizes szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítása után bepároljuk, amikor is a-acetamido^-[4-(3-terc-butil-tioureido)-fenil]-ecetsavat kapunk. 20 A fenti termék 0,lg-jához(0,31 mmól) 1 ml 12 n sósavoldatot adunk, majd az így kapott elegyet a gázfejlődés befejeződése után még 15 percen át vízfürdőn melegítjük. A kapott oldatot ezután vízzel hígítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A betömé- 25 nyített maradékot vízzel hígítjuk, majd még háromszor betöményítjük, illetve hígítjuk. Végül a kapott maradékot izopropanollal eldörzsöljük, amikor is szűrés után a cím szerinti vegyületet kapjuk. A termék infravörös spektrumában a tiokarbonil- 30 csoport abszorpciójára utaló csúcs 6,633 m ju-nál. Hozam 29%. 10. példa 7-[a-Amino-a-(m-ureido-fenil)-acetamido-]-3-(5-metill,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil) cef-3-em-4-karbonsav elő- 35 állítása 1,2 g (3 mmól) 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-ü-tiometil)-cef-3-em4-karbonsav-terc-butilészter és 0,93 g (3-mmól)-a-terc-butoxikarbonil-amino-a-(mureido-fenil)-ecetsav 75 ml tetrahidro-furánnal készült 40 oldatához 0,61 g (3 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük és ezt követően a kicsapódott szilárd halmazállapotú karbamidot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott maradékot 45 éterrel eldörzsöljük. A kiszűrt terméket ezután szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként aceton és benzol 50:50 arányú elegyét használva. Az így kapott terc-butilésztert (0,88 g) ezután 50 szobahőmérsékleten egy órán át 12 ml trifluor-ecetsawal keverjük, majd a kapott oldatot vákuumban 30 C -t meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot éterrel dörzsöljük el, amikor is 0,75 g mennyiségben a cím szerinti vegyület trifluor-ecetsav- 55 val alkotott sóját kapjuk, amelynek olvadáspontja 158—165 °C (bomlik). A kettősion jellegű cím szerinti vegyületet a sóból például a 2. példában ismertetett módon szabadíthatjuk fel. Hozam 29%. 60 11. példa 7-[a-Amino-a-(m-ureido-fenii)-acetamido-]-3-(l,2,3-triazol-4-il-tiometil)-cef-3-em4-karbonsav előállítása Ha az 5. példában ismertetett módon 7-ACA-t, 4-merkapto-l,2,3-triazolt és a-terc-butoxikarbonil- 65 amino-a-(m-ureido- fenil)-ecetsavat reagáltatunk, akkor a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam 3,5%. A termék trifluor-ecetsawal alkotott sójának elemzési eredményei az alábbiak: Elemzési eredmények a C19 H 2 o N 8 0 5 S2 • C2HF3O2 képlet alapján: számított: C% = 41,47, H% = 3,79, N% = 17,58, talált: C%~ 91,16, H% = 3,81, N%= 17,08. 12. példa 7 - [ a - Amino-a-(m-ureido-fenil)-acetamido ]-3-( 1 -metiltetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em4-karbonsav előállítása A4, példában ismertetett módon eljárva és a-tercbutoxikarbonil-amino-a-( m-ureido-fenil )-e cetsavat használva a cím szerinti "vegyületet kapjuk. Trifluorecetsawal alkotott sójának olvadáspontja 158—165 °C. Hozam 16%. 13. példa 7-[a-Amino-a-(m-ureido-fenil)-acetamido]-3-metilcef-3-em4-karbonsav előállítása A 3. példában ismertetett módon a-terc-butoxikarbonil-amino-a-terc-butoxikarbonil-amino-a-(m-ureidofenil)-ecetsavból és 7-amino-3-dezacetoxi-cef-3-em4-karbonsav-terc-butilészterből kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 25-255 °C (bomlik). Hozam 22%. 14.példa 7-{a-Amino-a-[4-(3-metil-ureido)-fenil]-acetamidoJ-3-(1 -metil-tetrazol-5 -il - tiometil) - cef -3 - em-4 - karbonsav előállítása. 2,1 g (6,5 mmól) a-terc-butoxikarbonil-amino-a[4-(3-metil-ureido)-fenil]-ecetsav 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,89 ml trietil-amint és 3 csepp N-metil-morfolint adunk, amikor is csapadék válik ki. Az így kapott szuszpenziót ezután —10 C°-ra lehűtjük és 0,84 ml klórhangyasav-izobutilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután —10 C°-on 45 percen át keverjük, majd 15 perc leforgása alatt 2,13 g (6,5 mmól) 7-amino-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em4-karbonsav 25 ml 50%-os vizes tetrahidrofurán és 0,89 ml trietil-amin elegyével készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet ezután jeges fürdővel végzett hűtés közben egy órán át, majd szobahőmérsékleten szintén egy órán át keverjük. Ezt követően a szerves oldószereket ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot 150 ml vízben feloldjuk. A vizes oldatot ezután etil-acetáttal mossuk, majd pH-ját 2-re beállítjuk és 800 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítása után 100 ml térfogatra betöményítjük és a kicsapódó N-védett terméket elkülönítjük. Mennyisége 1,63 g. • A fenti termékből 1,2 g-ot feloldunk 10 ml jéghideg trifluor-ecetsavban, majd hűtés közben 8 percen át keverjük az oldatot. Ezután az oldatot részlegesen bepároljuk, majd éterrel hígítjuk. A trifluor-ecetsawal alkotott sót ezután kiszűrjük. A sót ekkor feloldjuk 100 ml vízben, majd a kapott vizes oldatot addig kezeljük bázikus ioncserélő-gyantával (Amberlite IR_45), míg pH-ja 5,4 lesz. Ekkor a vizes oldatot szűrjük, majd liofilizáljuk, amikor is 0,44 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 175-180 °C (bomlik). Hozam 12%. 5
