168312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-em-4- karbonsav-származékok előállítására
11 168312 12 15. példa A 7-ADCA, azaz a 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometü)-cef-3-em4-karbonsav vagy a 6. dában felsorolt cef-3-em4-karbonsav-származékok bármelyikének a-terc-butoxikarbonil-a-[4-(3-metil ureido)-fenil]-ecetsawal végzett acilezése, majd a védőcsoportnak a 2. példában ismertetett módon végzett lehasítása útján a megfelelő 7- ( a-amino-a-[4-(3-metil-ureido)-fenil]-acetamido -3-helyettesített-cef-3-em4-karbonsavak állíthatók elő. A 7- { a-amino-ct-[4-(3-metil-ureido)-fenil]-acetamido]-3-<l,2,3-triazol-4-il-tiometii)-cef-3-em4-karbonsavat úgy alítjuk elő, hogy a 7-ACA-t a-terc-butoxikarbonü-aminoa-[4-(3-metil-ureido)-fenil]-ecetsavval, majd 4-merkapto-l,2,3-triazollal reagáltatunk, és ezt követően az 5. példában ismertetett módon az aminocsoport védőcsoportját lehasítjuk. A 7- {a-amino-a-[4-(3-metil-ureido)-fenil]-acetamido-j -3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol -2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav trifluor-ecetsawal alkotott sójának elemzési eredményei az alábbiak. (Hozam 13%). Elemzési eredmények a C21H23 N7O s S3 • C 2 HF 3 0 2 • 1,5 H2 0 képlet alapján: számított: C% = 39,99, H% = 3,94, N%= 14,19, talált: C% = 40,16, H%=3,88, N%= 13,62. 16. példa Ha a 2., 3., 4. és 6. példában említett 7-amino-3-helyettesített-cef-3-em4-karbonsavakat a-terc-butoxikarbonil-aminoj-a-[4-(3,3-dimetil-ureido)-fenil]-ecetsawal acilezzük a 2. példában ismertett módon, akkor a megfelelő 7-{ö-amino-a-[4-(3,3-dimetil-ureido)-fenil] -acetamido-^ -3-helyettesített-cef-3-em4-karbonsavakat kapjuk. Ha az 5. példában ismertetett acilezéshez acilezőszerként N-terc-butoxikarbonil-p-(3,3-dimetil-ureido)-fenilgUcint használunk, akkor 7-[aamino-a-f4-(3,3-dimetil-ureido)-fenü]-acetamido ] -3-(l,2,3-triazol4-il-tiometil)-cef-3-em4-karbonsavat kapunk termékként. Hozam 11%. A 7- { a-amino-a-[4-(3,3-dimetil-ureido)-fenil]acetamido ] -3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)cef-3-em4-karbonsav elemzési eredményei az alábbiak: Elemzési eredmények a C22H2SN7O5S3 • 2 H20 képlet alapján: számított: C% = 44,06. H% = 4,87, N% = 16,36, talált: C% = 44,06. H% = 4,60, N% = 16,01. 17. példa Ha 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)cef-3-em4-karbonsavat a 2-. példában ismertetett módon a-terc-butoxikarbonil-amino-a-(p-tioureido-fenil)-ecetsawal reagáltatunk, akkor 7-[a-amino-a-(ptioureido-fenil) -acetamido]-3-(5 -metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em4-karbonsavat kapunk. Hozam 6,5%. Elemzési eredmények a C2 o H 2 i N7 0 4 S 4 • 2,5 H 2 0 képlet alapján: számított: C% = 40,25 H% = 4,39, N%= 16,43 talált: C% = 40,40, H% = 4,19, N%= 16,10. 18. példa a-terc-Butoxikarbonil-amino-a-(p-metilamino-fenil)ecetsav előállítása A módszer 5 26,6 g (0,1 mól) a-terc-butoxikarbonü-amino-a-(pamino-fenil)-ecetsav, 8,1 ml 37%-os vizes formaldehidoldat és 14,7 g (0,1 mól) ftálimid 200 ml vízmentes etanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd a reakció-10 elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és Raney-nikkel katalizátor hozzáadása után 100 C°-on 2 órán át 4,2 kg/cm2 nyomású hidrogéngázzal hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk a szűrletből. A maradékot 15 szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. B módszer 13,3 g (0,05 mól) a-terc-butoxikarbonil-amino-a(p-amino-fenil)-ecetsav és 2,4 g (0,06 mól) nátrium-20 hidroxid 50 ml 50%-os vizes metanollal készült oldatához kis adagokban 1,26 g (0,01 mól) dimetilszulfátot adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kívánt terméket szilikagéllel töltött kroma-25 tográfiásan különítjük el. 19. példa a-terc-Butoxikarbonil-amino-a-[p-(l-metil-ureido)-fenilj-ecetsav előállítása 30 Az 1. példában ismertetett módon a-terc-butoxikarbonil-amino-a-(p-metilamino-fenil)-ecetsavat reagáltatunk kálium-cianáttal, amikor is a cím szerinti vegyületet kapjuk. 35 20. példa Ha az 5. példában ismertetett módon előállítható 7-[a-amino-a-(p-ureido-fenil)-acetamido-]-cef-3-em4-karbonsav N-terc-butoxikarbonil-származékát a 2. példában ismertetett módon védőcsoport eltávolítá-40 sara kezelésnek vetjük alá, akkor a 7-[a-amino-a-(pureido-fenil)-acetamido]-cef-3-em4-karbonsavat kapjuk. (Hozam 56%). Elemzési eredmények a Ci9 H 2 i N s 0 7 S • 1,5 H 2 0 képlet alapján: 45 számított: C% = 46,53, H% = 4,93, N% = 14,28, talált: C% = 46,59, H% = 4,72, N% = 14,36. 50 Ha 7-ACA-t az 5. példában ismertetett módon a-terc-butoxikarbonil-amino-a-(m-ureido-fenil)-ecetsawal acilezzük, majd a kapott vegyületről a védőcsoportot lehasítjuk, akkor a 7-[a-amino-a-(m-ureido-fenil)-acetamido]-cef-3-em4-karbonsavat kapjuk. E ve-55 gyület trifluor-ecetsawal alkotott sójának olvadáspontja 145-155 °C (bomlik). Hozam 33%. 21. példa Injektálható gyógyszerkészítményt állítunk elő 60 úgy, hogy 500 mg 7-[a-amino-a-(p-ureido-fenil)-acetamindo ]-3-(5 -metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsót feloldunk 1—2 ml sterilizált vízben vagy sterilizált normál konyhasóoldatban. A többi I általános képletű vegyületek hasonló 65 módon alakíthatók injektálható készítményekké. 6
