168312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-em-4- karbonsav-származékok előállítására
7 168312 8 4. példa 7-[a-Amino-a-(p-ureido-fenil)-acetamido] 3-(l-metiltetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em4-karbonsay előállítása A 2. példában ismertetett módon 3,28 g (0,01 mól) 7-amino-3-{l -metil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat az 1. példában ismertetett vegyület 3,1 g-jával (0,01 mól) acilezünk, amikor is a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja több, mint 300 °C. Hozam 11%. 5. példa 7 - [a-Amino-a-{p-ureido-fenil)-acetamido]-3 -(1,2,3-triazol-4-ü-tiometü)-cef-3-em-4-karbonsav előállítása Keverés közben 10,1 g (0,0375 mól) a-terc-butoxikarbonil-amino-a-(p-ureido-fenil)-ecetsav 150 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához 5,2 ml (0,0375 mól) trietil-amint adunk, majd a kapott elegyet -10 C°-ra lehűtjük és 10 perc leforgása alatt cseppenként 4,92 ml (0,0375 mól) klőrhangyasavizobutilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután —10 C°-on 70 percen át keverjük, majd 10,1 g (0,0375 mól) 7-amino-3-dezacetoxi-cef-3-em-4-karbonsav (a továbbiakban 7-ACA) 140 ml 50%-os vizes tetrahidro-furán és 6,75 g (0,0487 mól) trietil-amin elegyével készült, hideg oldatát adjuk hozzá 15 perc leforgása alatt. A reakcióelegyet ezután —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a szerves oldószereket elpárologtatjuk, majd a vizes maradékhoz 150 ml vizet adunk. A vizes oldatot ezután etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázis fölé pedig friss etil-acetátot rétegezünk, majd pH-ját 2,8-ra beállítjuk és szűrjük. Az elegy fázisait ezután elkülönítjük, és a savas vizes fázist etil-acetáttal újraextraháljuk. Az így kapott extraktumot ezután szárítjuk és bepároljuk, amikor is a 7-[a-amino-a-(p-ureido-fenil)-acetamido]-3-dezacetoxi-cef-3-em-karbonsav N-terc-butoxikarbonilszármazékát kapjuk. A fenti termék 2,77 g-jának (4,93 mól) 30 ml, 6,4 pH-ju foszfátpufferrel készült elegyéhez 1,085 g (12,33 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,748 g (7,4 mmól) 4-merkapto-l ,2,3-tiazolt adunk, majd a kapott oldatot 70 C°-ra felmelegítjük és ezt követően 70 ± 3 C°-on 2,75 órán át keverjük. Az oldatot ezután lehűtjük, szűrjük és pH-ját 2,5-re beállítjuk savval, amikor is egy csapadék válik ki. Az oldószereket dekantáljuk, és a maradékot vízzel mossuk. A vizes mosás után a csapadékot etil-acetátban feloldjuk, az etil-acetátos oldatot pedig vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, amikor is a cím szerinti vegyület N-védett származékát kapjuk. Az N-védett származékot ezután 0—5 C°-on trifluor-ecetsav és anizol 9:1 arányú elegyével keverjük 70 percen át, majd az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot gyors keverés közben 350 ml éterbe öntjük. A termék trifluor-ecetsavsóját ezután kiszűrjük, éterrel mossuk, vízben feloldjuk és a vizes oldatot bázikus ioncserélőgyantával keverjük. Ezután az ioncserélőgyantát kiszűrjük, majd a szűrletet liofilizáljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam 8%. Elemzési eredmények a C19 H 20 N 8 0sS 2 • C 2 HF 3 0 2 képlet alapján: számított: C% = 40,78, H% = 3,42, N%= 18,12 talált: C% = 40,96, H% = 3,87, N% = 17,85 6. példa a-terc-Butoxikarbonil-amino-a-(m-ureido-feniI)-ecetsav előállítása 58,0 g (0,296 mól) m-mtro-fenilglicin, 23,92 g (0,6 5 mól) magnézium-oxid és 85,2 g (0,6 mól) terc-butoxikarbonil-azid 700 ml 50%-os vizes dioxánnal készült keverékét 45 C°-on tartjuk 17 órán át, majd a reakcióelegyet lehűtjük, 750 ml vizet adunk hozzá és a kapott vizes elegyet szűrjük. A szűrletet ezután 20 1000 ml éterrel mossuk, majd pH-ját 40%-os foszforsavoldattal 3-ra beállítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárításuk után bepároljuk, amikor is 70,3 g a-terc-butoxikarbonil-amino-o:(m-nitro-fenil)-ecetsavat kapunk. 15 A fenti termékből 50,0 g-ot (0,17 mól) feloldunk 900 ml metanolban, majd az így kapott oldatot 4 g, szénhordozós palládiumkatalizátor (5%-os palládiumtartalommal) jelenlétében 1 órán át 0,35 kg/cm2 hidrogéngáznyomáson hidrogénezzük. A katalizátort 20 ezután kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, amikor is 44,8 g mennyiségben a-terc-butoxikarbonil-aminoa-(m-amino-fenil)-ecetsavat kapunk. A fenti vegyület 2,66 g-jának (0,01 mól) és 0,81 g (0,01 mól) kálium-cianátnak 35 ml víz és 2,5 ml 25 ecetsav elegyével készült oldatát 56 C°-on tartjuk 3 órán át, majd az oldatot lehűtjük, 40%-os foszforsavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A megszárított extraktum bepárlása útján a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 30 93-95 °C (bomlik). Hozam 60%. 7. példa D- a-terc-butoxikarbonil-amino -a-[4-(3-metil-ureido)fenil]-ecetsav előállítása 35 1,35 g (5 mmól) a-terc-butoxikarbonil-amino-a-(pamino-fenil)-ecetsav 100 ml acetonnal készült oldatához 0,314 g (5,5 mól) metil-izocianátot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez még 0,2 g metil-izocianá-40 tot adunk, majd a reakcióelegyet további 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot olyan mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vízben oldjuk, hogy a kapott oldat pH-ja 8 legyen. A bázikus kémhatású 45 oldatot ezután etil-acetáttal mossuk, majd pH-ját 3 n sósavoldattal 1,5-re beállítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A megszárított extraktum bepárlása útján pedig a cím szerinti vegyületet kapjuk. A termék infravörös spektrumában az 1650—1750 cm-1 sáv a 50 karbonilcsoport abszorpciójára utal. Hozam 71%. 8. példa D-a-terc-Butoxikarbonü-amino-«-[4-(3,3-dimetü-ureido)-fenil]-ecetsav előállítása 55 2,66 g (0,01 mól) D-a-terc-butoxikarbonil-aminoa-(p-amino-fenil)-ecetsav és 2,02 g (0,02 mól) trietilamin 50 ml dioxánnal készült oldatához lassan 1,07 g (0,01 mól) dimetilkarbamoil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet néhány órán át szobahőmérsékleten 60 keverjük, ezután térfogatának felére bepároljuk, vízzel hígítjuk és pH-ját 8-ra beállítjuk. Éterrel végzett extrahálás után a vizes fázis pH-ját 2-re beállítjuk, majd etil-acetáttal extrahálunk. A szárított etil-acetátos extraktum vákuumban végzett bepárlása útján a 65 cím szerinti vegyületet kapjuk. A termék infravörös. 4
