168306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(hexahidro-benz(c,d) indol-1-il)- guanidin-származékok előállítására
3 168306 4 szénatomos alkilcsoportot jelent — egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ebben a képletben R3 a fenti jelentésű -. b) Az I általános képlet keretébe tartozó la általános képletű vegyületek előállítására — ebben a 5 képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek, és R3 hidrogénatomot, kevés szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoportot, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, egy adott esetben halogénatommal vagy kevés szénatomos alkil-, kevés szénatomos alkoxi- 10 vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó és a tartó nitrogénatom melletti szénatomon legalább egy hidrogénatomot hordó, 7-9 szénatomos fenilalkil-csoportot vagy allilcsoportot jelent, amikor is Rí, R2 és R 3 nem jelenthetnek mind 15 egyidejűen hidrogénatomot, és ha R3 alkil-, allil-, cikloalkil- vagy a fent definiált, adott esetben szubsztituált fenilalkil-csoportot jelent, akkor R2 hidrogénatomot jelent - egy IV általános képletű vegyületet egy V általános képletű vegyülettel reagáltatunk - 20 ezekben a képletekben R,, R2 és R 3 a fenti jelentésűek, és Rio kevés szénatomos alkilcsoportot jelent —. R8 és Ri 0 előnyösen metilcsoportot képviselnek. A a) vagy b) eljárásváltozattal kapott termékek, ha 25 bázisod savval reagáltatva savaddíciós sóikká alakíthatók, ha pedig savaddíciós sók, belőlük a bázisok felszabadíthatók. Az a) és b) eljárásváltozatok az analóg guanidinek előállítására alkalmazott ismert reakciókörülmények 30 között hajthatók végre. A találmány szerinti reakciókat célszerűen ásványi sav, például sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid vagy kénsav jelenlétében végezzük. Előnyösen a II vagy IV általános képletű vegyülethez viszonyítva legalább egy egyenérték sav- 35 val dolgozunk, és a II vagy III általános képletű vegyületeket az a) eljárásváltozatban, illetve a IV vagy V általános képletű vegyületeket a b) eljárásváltozatban célszerűen részben nem protonos alakban alkalmazzuk. 40 Az a) eljárásváltozat végrehajtására például egy II általános képletű vegyületet, például savaddíciós sóként, egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, adott esetben autoklávban hajtjuk végre, de iners 45 poláris oldószerben, például víz és dimetilformamid el egyében, vagy egy kevés szénatomos alkan ólban, atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten is végezhető. Ha a kondenzációt oldószer nélkül és magas forráspontú III50 általános képletű vegyülettel végezzük, akkor az alkiltiol gyors eltávolítására vákuumot (mintegy 12 Torrt) alkalmazhatunk. A reakciótartam a reakciókörüiményektől (hőmérséklet, nyomás) függ. 55 A b) eljárásváítozatban például úgy járunk el, hogy a IV általános képletű vegyülethez iners oldószerben, például kevés szénatomos alkanolban, amilyen az izopropanol, szobahőmérsékleten és keverés közben hozzáadjuk egy V általános képletű vegyület ásványi 60 savas sóját, például hidrojodidját, hidrobromidját vagy hidrokloridját, A keveréket visszafolyatás közben hosszabb ideig forraljuk, és a felszabadult alkiltiolt, előnyösen egy iners gáz, például nitrogén, átvezetésével eltávolítjuk, majd a reakciókeveréket 65 bepároljuk. Az eljárás úgy is végrehajtható, hogy a reakciót oldószer nélkül, egyenértéksúlynyi ásványi sav jelenlétében olvadékban, adott esetben autoklávban végezzük. Az előbbiekben leírt eljárás szerint előállított I általános képletű guanidinvegyületek szokásos módon elkülöníthetők és ismert módszerek szerint tisztíthatók. A kiindulási anyagként szükséges II általános képletű vegyületek a kővetkezőképpen állíthatók például elő. A II általános képlet keretébe tartozó Ha általános képletű vegyületek, amelyek képletében R! és R8 a fenti jelentésűek, és R 2 kevés szénatomos alkil-, 5 vagy 6 szénatomos cikloalkil- vagy halogénatommal vagy kevés szénatomos alkoxi-, kevés szénatomos alkil- vagy trifluormetil-csoporttal «zubsztituált fenilcsoportot tartalmazó 7-9 szénatomos fenilalkilcsoportot jelent, például úgy állíthatók elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet, ahol Rj a fenti jelentésű, egy VI általános képletű vegyülettel, ahol R2 a fenti jelentésű, reagáltatunk, és az így kapott VII általános képletű vegyületet, ahol Rj és R2 a fenti jelentésűek, egy alkiljodiddal reagáltatva egy Ha általános képletű vegyületté alakítjuk át. A IIb általános képletű vegyületek, ahol Rí és R8 a fenti jelentésűek, úgy állíthatók elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet N-benzoilizotiocianáttal vagy ammóniumrodanid és benzoilklorid keverékével reagáltatjuk, és a kapott VIII általános képletű vegyületet, ahol Rj a fenti jelentésű, IX általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, ahol RÍ a fenti jelentésű, és a IX általános képletű vegyületet egy alkiljodiddal átalakítjuk IIb általános képletű vegyületté. A IXa képletű vegyület úgy is előállítható, hogy a IVa képletű l-amino-l,2,6,7,8,8a-hexahidro benz[c,d]indolt tiokarbamiddal reagáltatunk. A IVa képletű l-amino-l,2,6,7,8,8a-hexahidrobenz[c,d]indol előállítását az 518 931 számú svájci szabadalmi leírás közli. A IVb képletű l-metilamino-l,2,6,7,8,8a-hexahidro-benz[cd]indolhoz például úgy juthatunk, hogy egy X általános képletű vegyületet, ahol R9 kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, redukálunk. A X általános képletű vegyületek viszont a IVa képletű vegyületnek a klórhangyasav kevés szénatomos alkilészterével való reagáltatásával állíthatók elő. Az V általános képletű izotiuróniumvegyületek például egy XI általános képletű tiokarbamidból — ebben a képletben R2 és R 3 a fenti jelentésűek — egy XII általános képletű alkilhalogeniddel — ebben a képletben Ri0 a fenti jelentésű, és Hal halogénatomot, előnyösen jódatomot jelent — készíthetők. A II, III és V általános képletű kiindulási vegyületek nagy részének előállítását az 517 731, 518 935, 521 966 és 521 968 számú svájci szabadalmi leírások közlik. Analóg szerkezetű l,2,2a,3,4,5-hexahídrobenz[cd]indol-származékok leírása a 160 784 lajstromszámú magyar, továbbá az 517 730, 517 732, 517 733, 517 734 és 517 735 számú svájci szabadalmi leírásokban található. Az I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik kitűnnek értékes farmakodinamikai tulajdonságaikkal, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Különösen szaluretikus hatásúak, mint az állatkísérletek során, például patkányon [E. Flückiger mód-2
