168306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(hexahidro-benz(c,d) indol-1-il)- guanidin-származékok előállítására
5 168306 6 szere a veseműködés vizsgálatára, Schweiz, med. Wochenschr. 93, 1232-1237 (1963)] 1-10 mg/kg-os adagok perorális beadása esetén tapasztaltuk. Szaluretikus hatásuk alapján az új vegyületek szaluretikumokként alkalmazhatók. 5 Az alkalmazott adagok természetesen változnak a . hatóanyag természete, a beadás módja és a kezelendő állapot szerint. Általában azonban azonban kielégítő eredmény érhető el 0,1-10 mg/testsúly-kg alkalmazásával; ez az adag szükség esetén 2—4 részletben 10 adható be. Nagyobb emlősök számára a napi adag 5—50 mg. Perorális alkalmazás esetén a részadagok 1-20 mg új hatóanyagot tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozók mellett. Gyógyszerként az új vegyületek és vízben oldható, 15 fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik magukban vagy alkalmas készítmények alakjában adhatók be. Ennek a vegyületcsoportnak előnyös képviselői az Ib általános képletű vegyületek — ebben a képletben 20 R" hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot és R*3 hidrogénatomot vagy hidroxil-, kevés szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy klóratommal vagy metil-, metoxi- vagy trifluormetilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoportot 25 tartalmazó, a tartó nitrogénatom melletti szénatomon legalább egy hidrogénatomot hordó, 7—9 szénatomos fenilalkilcsoportot jelent, és R21 és R31 nem jelenthetnek egyidejűen hidrogénatomot, és ha R31 alkil-, cikloalkil- vagy fent definiált, adott esetben szubszti- 30 tuált fenilalkilcsoportot képvisel, RV hidrogénatomot jelent. Különösen előnyösek a 2-ciklopropil-1-(1,2,6,7,8,8a hexahidro-benz[cd]indol-l-il)-guanidin és az l-(l,2,6,7,8,8a-hexahidro benz[cd]indol-l-il)-2-(4-metoxi-fenetil) guanidin és savaddíciós sóik. 35 A következő példákban részletesen szemléltetjük a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és azok korrigálatlanok. 40 1. példa 1 -(l,2,6,7,8,8a-Hexahidro-benz[cd]indol-1 -il)-1 -metilguanidin-hidroklorid (a) eljárásváltozat) 8 g l-(l,2,6,7,8,8a-hexahidro benz[cd]indol-l-ü> 1,2-dimetil-izotiokarbamid hidrojodidot enyhe mele- 45 gítés közben felveszünk 250 ml ammóniatartalmú izopropanolba. A keveréket víztisztára szűrjük, és a szüredéket autoklávban 150°-os olajfürdőben 6 óra hosszat melegítjük. Lehűlés és vákuumban való bepárlás után a maradékhoz etanolt adunk. Etanolos 50 hidrogénklorid-oldattal való megsavanyítás után a keverékhez aktív szenet adunk, és felforraljuk. A szenet szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot N sósavval forrón extraháljuk, és a kivonatot vizes nátrium-hidroxid- 55 oldattal meglúgosítjuk. Szobahőmérsékletre való hűtés után a kivált bázist többször kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat nátriunijíszulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot sósavval 6 pH-ra megsavanyított 60 vízben melegítéssel feloldjuk. Szűrés után a szüredéket állni hagyjuk. A kikristályosodó hidroklorid bomlás közben 295-296°-on olvad. A kiindulási vegyület előállítása: a) 1,2,6,7,8,8a-Hexahidro-l-nitrozo-benz[cd]indolt 65 cinkkel hangyasavban 1-amino-l,2,6,7,8,8a-hexahidro-benz[cd]indollá redukálunk (op. 60—62°). b) Az így kapott aminovegyületet klórhangyasavetilészterrel reagáltatva l,2,6,7,8,8a-hexahidro benz[cd]indol-l-karbaminsav-etilésztert kapunk (op. 163—165°), és azt lítium-alumínium-hidriddel tetrahidrofuránban l,2,6,7,8,8a-hexahidro-l-metilamino benz[cd]-indollá redukáljuk (a semleges 1,5-naftalindiszulfonátjának olvadáspontja 262—264°). c) Az így kapott vegyületet ammóniumrodanid és benzoilklorid keverékével tetrahidrofuránban reagáltatva l-benzoil-3-(hexahidro-l-metilamino-benz[cd] indol-1-il) tiokarbamidot kapunk, és ezt nátriumhidroxiddal elszappanosítva és utána metiljodiddal metilezve átalakítjuk l-(l,2,6,7,8,8a-hexahidro-benz[cd]-indol-l-ü) 1,2-dimetil-izotiokarbamid-hidrojodiddá, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a reakcióban. 2. példa 1 -(1,2,6,7,8,8a-Hexahidro-benz[cd]indol-1 -il) -2 -hidroxi-guanidin-hidrojodid (a) eljárásváltozat) 5,8 g hidroxilamin-hidroklorid és 3,33 g nátriumhidroxid keverékét 50 ml izopropanolban nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben egy óra hosszat forraljuk. A kivált nátrium-kloridot a lehűlt oldatból kiszűrjük, a szüredékhez nitrogénatmoszférában szulfonáló lombikban 6,26 g l-(l,2,6,7,8,8a-hexahidrobenz[cd]indol-1 -il)-2-metil-izotiokarbamid-hidrojodidot adunk, és 5 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forraljuk^ Bepárlás után a maradékot 20 ml alkoholban oldjuk, és mintegy 15 ml 2N vizes hidrogénjodid-oldattal enyhén megsavanyítjuk. Az oldatot aktív szénnel forralva elszíntelenítjük, 20 ml vizet adunk hozzá, és kristályosodni állni hagyjuk. A cím szerinti hidrojodid 200-202°-on olvad bomlás közben. A kiindulási vegyület előállítása: 1-amino-l ,2,6,7,8,8a-Hexahidro-benz[cdlindolttiokarbamiddal reagáltatva ,l-(l,2,6,7,8,8a-hexahidrobenz[cd]indol-l-il)-tiokarbamidot kapunk (op. 240-258°, infravörös spektrumában jellegzetes sávok vannak 1520 és 1580 cm-1 -nél). Ezt a vegyületet metiljodiddal ..metilezve l-(l,2,6,7,8,8a-hexahidrobenz [cdjindoí-1 -il) 2-metil-izotiokarbamid-hidrojodidot kapunk. Olvadáspontja 220-222° (bomlik). 3. példa l-(l,2,6,7,8,8a-Hexahidro-benz[cd]indol-l-il)-2-hidroxi-3-metil-guanidin-hidrojodid (a) eljárásváltozat) A 2. példával analóg módon eljárva, de l<l,2,6,7,8,8a-hexahidro-benz[cd]indol-l-il)-2,3-dimetil-izotiokarbamid-hidrojodidból kiindulva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja izopropanolból való átkristályosítás után 155—157°. A kiindulási vegyület előállítása: 1 -Amino 1,2,6,7,8,8a -hexahidro-benz[cd]indolt metilizocianáttal reagáltatva l-(l,2,6,7,8,8a-hexahidro-benz[cd]indol-l-il)-3-metil-tiokarbamidot kapunk. Olvadáspontja 181-183° (bomlik). Ezt a vegyületet metil-jodiddal metilezve l-0,2,6,7,8,8a-hexahidrobenz[cd]indol-l-ü)-2,3^dimetil-izotiokarbamidhoz jutunk. A hidrojodid olvadáspontja 120-122°. 4. példa 3-Benzü-l-(l,2,6,7,8,8a-Hexahidro-benz[cd]indol-3
