168305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (4-hidroxi-4-piperidil)- alkánsav-származékok előállítására

13 168305 14 oldatához/60°-on keverés közben hozzácsepegtetjük 18,1 g, #-klór-butirofenon 30 ml N,N-dimetil-formamiddai/készült oldatát. A keveréket 6 óra hosszat 60°-6n reagáltatjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot kloroform- 5 ban feloldjuk. A kloroformos oldatot néhányszor vízzel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra bepároljuk. A kapott 2-[4-hidroxi-l-(4-oxo-4-fenil-butil)-4-piperidil]-N,N-dimetil-propionamidot etanolban feloldjuk, az oldathoz számított mennyisé- 10 gü fumársavat, majd zavarosodásig étert adunk. A nyers hidrogénfumarátot több ízben etanol és éter elegyéből átkristályosítva tisztítjuk. A hidrogénfumarát olvadáspontja 155-157°. A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk 15 elő: a) N,N-diizopropil-lítiumamid oldatát (készül 35 g diizopropilaminból 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 100 ml 20%-os n-butillítium-oldatból hexánban -75°-on) —75°-on cseppenként 20,2 g propion- 20 sav-N,N-dimetilamid 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatával reagáltatjuk. A reakciókeveréket 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 20 perc alatt hozzáadjuk 37,8 g 1-benzil4-piperidon 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és még 2 óra 25 hosszat kb. —70°-on reagáltatjuk. Ezután a reakcióhőmérsékletet kb. -10°-ra hagyjuk emelkedni, és a reakciókeveréket 300 ml 20%-os káliumkarbonátoldattal megbontjuk. Éterrel ismételten extrahálva és a magnézium-szulfáton szárított kivonatot bepárolva 30 nyers 2-(l-benzil4-hidroxi-4-piperidil)-propionsav-N,N-dimetilamidot kapunk, amelyet tisztítás nélkül feldolgozhatunk. b) 57,7 g 2-(l-benzil4-hidroxi4-piperidil)-propionsav-N,N-dimetilamidot 1000 ml jégecetben 5,8 g 35 palládium-katalizátor (10%-os, szénen) jelenlétében 70°-on és 20 att nyomáson hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a reakciókeveréket szűrjük, és szárazra bepároljuk. A maradékot 600 ml kloroformban feloldjuk, és ehhez az 40 oldathoz jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 216 g káliumkarbonátot 100 ml vízben. A kloroformos oldatot leöntjük, a reakcióedényben visszamaradó zagyot kloroformmal mossuk, és a magnéziumszulfáton szárított kloroformos fázist bepároljuk. A 45 kapott 2-(4-hidroxi4-piperidil)-propionsav-N,N-dimetilamidot nyers termékként felhasználjuk. 5. példa 21,5 g nyers 2-{l-[4-(2,2-etüéndioxi)4-p-fluorfe- 50 nil-butil]4-hidroxi4 piperidil] -N-fenil-propionamidot feloldunk 750 ml kloroformban, és 400 ml 2 N sósav hozzáadásával 25°-on 10 óra hosszat keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 2 N sósavban feloldjuk. A 55 savas, vizes oldatot 2 ízben éterrel extraháljuk, jeges hűtés közben 2n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a kivált 2-[l<4-p-fluorfenil-4-oxo.butil)-4-hidroxi4-piperidil]-N-fenil-propionamidot éterrel extraháljuk. Az így kapott nyers terméket acetonban 60 'feloldjuk, egyenértéknyi mennyiségű maleinsavat adunk hozzá, és éter hozzáadásával maleinátként kristályosítjuk. A maleinát olvadáspontja 111-113°. A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő: 65 a) 9 g N-fenil-propionamid 90 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben nitrogénatmoszférában 0°-on hozzácsepegtetünk 48 ml hexános n-butillítiumot. A reakciókeveréket 2,5 óra hosszat 45-48°-on keverjük, és 50 perc alatt hozzácsepegtetjük 7,9 g N-benzil4-piperidon 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A fűtést (olajfürdő) megszüntetjük, és a reakciókeveréket lassú hűtés közben keverjük. Ezután a reakcióoldatot keverés és jeges hűtés közben 10 ml 20%-os káliumkarbonát-oldattal megbontjuk, éterrel hígítjuk, a szerves fázist leöntjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers 2-(l-benzil4-hidroxi4-piperidil)-N fenil-propionamidot kovasavgélen 3% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva tisztítjuk, és az oldat bepárlása után etanolban oldva egyenértéknyi mennyiségű fumársavval reagáltatjuk, és fumarátként kristályosítjuk. Olvadáspontja 228-239°. b) 16,0 g 2-(l-benzil4-hidroxi4-piperidil) -N-fenilpropionamid 160 ml jégecettel készült oldatát 1,6 g palládiumkatalizátor (10%-os, szénen) jelenlétében 50°-on és 30 att nyomáson 15 óra hosszat hidrogénezzük. A reakciókeveréket a 4. példa b) pontjával analóg módon feldolgozzuk, és a kapott 2-(4-hidroxi-4-piperidil)-N-fenil-propionamidot nyers termékként felhasználjuk. c)ll,0 g nyers 2-(4-hidroxi4-piperidil)-N-fenilpropionamid 150 ml dimetil-acetamiddal készült oldatához 11,0 g káliumkarbonátot adunk, és keverés közben 100°-ra melegítjük. A reakcióké vérekhez erőteljes keverés közben hozzácsepegtetjük 13,1 g 2-(3-klór-propil)-2-(p-fluorfenil)-l,3-dioxolán 20 ml dimetil-acetamiddal készült oldatát, és 4 óra hosszat 100°-on tartjuk. Ezután az oldatot lehűtjük, a káliumkarbonátot kiszűrjük, és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott vegyületet tisztítás nélkül felhasználjuk. A 4. vagy 5. példával analóg módon eljárva, és a 4. példa a) vagy b) pontjával analóg módon előállított (4-hidroxi4-piperidil)-karbonsavamidot a megfelelő 4-klór-butirofenon-származékkal reagáltatva vagy az 5. példa a)—c) pontjával analóg módon előállított 2-fenil-2-[3-(4-hidroxi-piperidil)-propil]-l,3-dioxolánszármazék hasításával kapjuk a következő vegyületeket: 2-[4-hidroxi-l-(4-oxo4-fenil-butil)4-piperidil]-N-ciklohexil-N-metil-propionamid, a hidrobromid olvadáspontja 190-191,5° (izopropanolból); 2-[l-(4-fluorfenil4-oxo-butil)4-hidroxi4-piperidil]-N,N-dimetil-propionamid, a hidroklorid olvadáspontja 200-202° (etanol és éter elegyéből); 2-[4-hidroxi-l-(4-oxo4-fenil-butil4-piperidil-N-metil-N-fenil-propionamid, a hidrogénfumarát olvadáspontja 203-204° (etanolból); 2-[ 1 -(4-p-fluorfenil4-oxo-butil)4-hidroxi4-piperidil]-N-metil-N-fenil-propionamid, a hidrogénmaleinát olvadáspontja 146—148°; 2-[l-(4-p-fluorfenil4-oxo-butil)4-hidroxi4-piperidil]-N,N-dimetil-izovajsavamid, a hidroklorid olvadáspontja 215—216° (etanolból); H 2-[4-hidroxi-l -(4-oxo-4-fenil-butil)4-piperidil]-2-metil-propionil -pirrolidin, a hidroklorid olvadáspontja 192-194° (acetonból). 7