168305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (4-hidroxi-4-piperidil)- alkánsav-származékok előállítására

9 168305 10 Például a perorális beadásra alkalmas részadagok körülbelül 12-250 mg I általános képletű hatóanyagot tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. Valamennyi itt használt farmakológiai vizsgálati módszert ismerteti a 2 150 797 számú francia szabadalmi leírás. Azonkívül az új vegyületeknek szerotoninantagonisztikus hatása van. Ez például tengerimalacon szerotoninintoxikációs próbában 0,001-1,0 mg/testsúlykg-os adagoknál mutatkozik. Szerotoninantagonista hatásuk alapján az új vegyületek migrén megelőzésére és migrénrohamok kezelésére alkalmazhatók. Az I általános képletű vegyületek, illetve fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat gyógyszerként magukban vagy farmakológiailag közömbös segédanyagokkal alkalmas gyógyszerkészítményekké feldolgozva használhatjuk. Például a gyógyszerkészítmények tabletták, drazsék, porok, granulátumok, kapszulák, szirupok és elixírek lehetnek perorális beadáshoz, rektális beadáshoz kúpokat használhatunk, és parenterális beadásra oldatok, szuszpenziók, diszperziók és emulziók alkalmasak. A gyógyszerkészítmények az említett hatóanyagokat magukban vagy egyéb szokásos segéd- és hordozóanyagokkal kombinálva, például oldószerekkel, amilyen az etanol, glicerin, víz, szilárd hordozóanyagokkal, amilyen a talkum, tejcukor, keményítő, polivinilpirrolidon, magnéziumsztearát, természetes vagy keményített olajok, viaszok stb., tartalmazhatják. A készítmények ezen kívül alkalmas konzerváló, stabilizáló, nedvesítő adalékokat, oldódást közvetítőket, ízesítőket, színezékeket, csúsztatószereket stb. tartalmazhatnak. A találmány felöleli az I általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását is. Az eljárás lényege, hogy az I általános képletű vegyületeket ismert módon gyógyászati célokra alkalmazható készítményekké feldolgozzuk. A találmány körébe tartozik az I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik gyógyszerként, elsősorban fájdalomcsillapítókként való alkalmazása is. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 18,9 g nyers 2-(4-hidroxi4-piperidil)-propionsavetilészter 250 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát 60°-on keverés közben cseppenként 8,6 g 4-klór-butirofenon 30 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatával reagáltatjuk. A reakciókeveréket még 7,5 óra hosszat 60°-on reagáltatjuk, ezután az 55 oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot kloroformban feloldjuk. A kloroformos oldatot több ízben vízzel extraháljuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott száraz maradékot etanolban feloldjuk, etanolos sósavat, 60 majd zavarosodásig étert adunk hozzá, és a kivált nyers kristályokat etanol és éter elegyéből néhányszor átkristályosítva tisztítjuk. A 2-[4-hidroxi-l-(4-oxo4-fenil-butü)-4-piperidil] propionsav-etüészter hidrokloridját kapjuk, amelynek olvadáspontja 130-132°. 65 A kiindulási anyagként használt 2-(4-hidroxi4-piperidil)-propionsav-etilésztert a következő módon állíthatjuk elő: a) N,N-diizopropil-lítiumamid oldatát (készül 56,7 5 ml N,N-diizopropilaminból 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és 160 ml 20%-os n-butillítium-oldatból hexánban —75°-on) —75°-on cseppenként 23 ml propionsav-etüészter 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatával reagáltatjuk. A reakciókeveré-10 ket 1 óra hosszat —75°-on keverjük, majd hozzácsepegtetjük ezen a hőmérsékleten 37,8 g l-benzil-4-piperidon 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezen a hőmérsékleten 1 órás reakció után a reakciókeveréket körülbelül —10°-ra hagyjuk mele-15 gedni, és 200 ml 20%-os kálium-kaibonát-oldattal megbontjuk. Ezután ismételten éterrel extraháljuk, a kivonatokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra bepároljuk. A kapott 2-(l-benzil4-hidroxi4-piperidil)-propionsav-etilésztert nyerstermékként to-20 vább feldolgozzuk. b) 57,1 g 2-(l-benzil4-hidroxi4-piperidii)-propionsav-etilészter 580 ml jégecettel készült oldatát 5,7 g palládiumkatalizátor (10%-os, szénen) jelenlétében 70°-on és 20 att nyomáson 1 literes autoklávban 25 hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a reakciókeveréket szűrjük, és szárazra bepároljuk. A maradékot 600 ml kloroformban feloldjuk, és az oldatot jeges hűtés és keverés közben 216 g káliumkarbonát 100 ml vízzel készült pasztájával reagáltatjuk. A kloroformos oldatot leöntjük, a reakcióedényben maradó anyagot kloroformmal mossuk, és a magnézium-szulfáton szárított kloroformos fázisokat bepároljuk. A kapott 2-(4-hidroxi4-piperidil)-propionsav-etilésztert nyers termékként tovább feldolgozzuk. 2. példa 20,5 g nyers 2-{l-[4-(2,2-etiléndioxi)-4-(p-fluorfenil)-butil]-4-hidroxi4-piperidilJ propionsav-etilésztert feloldunk 750 ml kloroformban, az oldathoz 300 ml 2n sósavat adunk, és 11 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A kloroformos fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradt 2-[l-(4-p-fluorfenil4-oxo-butil)4-hidroxi 4-piperidil] propionsav-etilésztert etanolból éter hozzáadásával átkristályosítjuk, és hidrokloriddá átalakítjuk. Olvadáspontja 183-185°. A kiindulási anyagot a következő módon állíthatjuk elő: a) 9,7 g nyers 2-(4-hidroxi4-piperidil)-propionsavetilészter 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 10,2 g nátrium-karbonátot adunk, és 100°-ra melegítjük. Ezután 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 13,0 g 2-(3-klór-propil)-2<p-fluorfenil)-l,3-dioxolán 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd 5 óra hosszat 100°-on keverjük. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a kapott vegyületet tisztítás nélkül felhasználjuk. Az 1. vagy 2. példával analóg módon eljárva az 1. példa a) és b) pontjával analóg módon előállított (4-hidroxi4-piperidil)-karbonsav-észter és a megfelelő 5-klór-butirofenon-származék reakciójával vagy a 2. példa a) pontjával analóg módon előállított 2-fenil-2-[ 3-(4 hidroxi-piperidil)-propü ]-1,3-dioxolán-szárma-5