168305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (4-hidroxi-4-piperidil)- alkánsav-származékok előállítására
7 168305 8 a') A II általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy IX általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R2, R 3 és R 4 a fenti jelentésűek — ismert módon debenzilezünk. A benzilcsoport lehasítását például katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük. 5 Az R2 és R] csoportokban esetleg jelenlevő kettőskötések szintén hidrogéneződnek. b') Olyan II általános képletű vegyületéket, amelyek képletében R2 O-alkenil-csoportot jelent, előnyösen megfelelő alkilészterek - R2 jelentése 0-alkilcso- 10 port — alkenoUal ismert módon történő átészterezésével állíthatunk elő. c') A IIa általános képletű amidokat - ebben a képletben Rj, R4, R 6 és R 7 a fenti jelentésűek -például úgy is előállíthatjuk, hogy megfelelő II 15 általános képletű fenilésztereket - ebben a képletben R2 0-fenilcsoport - VIII általános képletű vegyületekkel például az e) eljárásváltozat reakciókörülményei között reagáltatunk. d') A VI általános képletű vegyületeket például 20 úgy állíthatjuk elő, hogy II általános képletű vegyületeket X általános képletű vegyületekkel reagáltatunk - R8, A és X a fenti jelentésűek -. A reakciót az a) eljárásváltozat reakciókörülményei között hajthatjuk végre. 25 e') A Vllb általános képletű vegyületeket - ebben a képletben Rt , R| és R 4 a fenti jelentésűek -például úgy állíthatjuk elő, hogy XI általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R| és R4 a fenti jelentésűek - III vagy X általános képletű vegyületek- 30 kel például az a) eljárásváltozat reakciókörülményei között reagáltatunk, és az esetleges ketál-védőcsoportokat ismét lehasítjuk. f) A Vila általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R3, R 4 és R 8 a fenti jelentésűek — 35 például úgy állíthatjuk elő, hogy IV általános képletű vegyületeket XII általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben R3 és R 4 a fenti jelentésűek -például a b) eljárásváltozat reakciókörülményei között reagáltatunk. 40 g') A IXa általános képletű vegyületeket - ebben a képletben R2 , R 3 és R4 a fenti jelentésűek — például úgy állíthatjuk elő, hogy N-benzilpiperidont V általános képletű vegyületekkel például a b) eljárásváltozat reakciókörülményei között reagáltatunk. 45 h') A IXb általános képletű vegyületeket - ebben a képletben R3 , R 4 R 6 és R 7 a fenti jelentésűek -úgy is előállíthatjuk, hogy egy megfelelő IXa általános képletű fenilésztert - R2 0-fenilcsoportot jelent -egy VIII általános képletű vegyülettel, például az e) 50 eljárásváltozat reakciókörülményei között reagáltatunk. i') A IXb általános képletű vegyületeket - R6 és R7 hidrogénatomot jelent - például úgy is előállíthatjuk, hogy a XIII általános képletű nitrileket - R3 és 55 R4 a fenti jelentésűek — például a d) eljárásváltozat reakciókörülményei között hidrolizáljuk. j') A XI általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy N-benzil-4-piperidont XII általános képletű vegyületekkel például a b) eljárásváltozat 60 reakciókörülményei között reagáltatunk, majd a kapott XIII általános képletű vegyületet például az a') eljárásváltozat szerint katalitikusan hidrogénezve debenzilezzük. A kiindulási anyagok közül azok a III általános 65 képletű vegyületek, amelyek képletében Rj adott esetben szubsztituált fenetilcsoportot jelent, a 2 033 852 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratból ismertek. A Houben-Weyl, „Methoden der organischen Chemie", 4. kiadás 7/2A kötete 39-40. és 112-126. oldalán ismerteti az olyan III általános képletű vegyületek előállítását, amelyek képletében Rj adott esetben szubsztituált 3-benzoil-propilcsoportot jelent. A 4-hidroxi-butirofenon-származékok reakcióképes észtereinek előállítását többek között a 2358618 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a Ber. 22 1205 (1899) közli. A IV általános képletű vegyületek előállítási eljárása a 2 033 852 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratban van leírva. Az V általános képletű vegyületek abban az esetben, ha R2-OR s általános képletű csoportot jelent, R3 R4 -CH-COOH általános képletű savak és a megfelelő alkoholok észterei, ha pedig R2 -NR 6 R 7 általános képletű csoportot jelent, a savak és megfelelő aminők amidjai. Ezek a savak például a XII általános képletű nitrilek elszappanosításával készülnek. A savak előállítására további eljárásokat közölnek Houben-Weyl idézett műve 8/3. kötetének 361-462. oldalai. Az V általános képletű észterekhez az R3 R4 -CH-COOH általános képletű savak és származékaik, például halogenidjeik vagy észtereik megfelelő alkoholokkal vagy észterekkel való észteresítésével juthatunk. Az észterek előállítását leírja Houben-Weyl idézett műve a 8/3. kötet 516-548. oldalán. Az V általános képletű amidok az R3 R 4 -CH-COOH általános képletű savak halogenidjeiből vagy észtereiből és VIII általános képletű aminokból állíthatók elő. Az előállítást Houben-Weyl idézett műve 8/3. kötetének 655-660. oldalai közlik. A reakció például az e) eljárásváltozatban közölt körülmények között végezhető. A VIII általános képletű aminők előállítását Houben-Weyl idézett műve 11/1. kötete közli. A X általános képletű vegyületek előállítása a 660 763 számú belga szabadalmi leírásból ismeretes. A XII általános képletű nitrilek előállítási módszereit Houben-Weyl idézett műve 8/3. kötete 265-344. oldáai ismertetik. Az I általános képletű új vegyületeknek és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóiknak értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak és ezért gyógyszerként használhatók. Elsősorban fájdalomcsillapító hatásuk van. Ez kitűnt például egereken a P. E. O'Amour szerint [J. Pharmac. 72, 74 (1951)] végzett farokcsípési vizsgálatokban körülbelül 1-30 mg/kg testsúly szubkután adag esetén, valamint egereken a fenilbenzokinon-tünet gátlásában 1,5—30 mg/kg perorális adag esetén. A kísérleteket Okún és munkatársai [J. Pharmacol, u. exp. Therapie 139, 107 (1963)] illetve Seigmund és munkatársai [Proc. Soc. Exp. Biol. 95, 729 (1951)] szerint végeztük. Fájdalomcsillapító hatásuk alapján a vegyületeket különböző eredetű fájdalmak kezelésére használhatjuk. Az alkalmazandó adagok természetesen a vegyület minőségétől, a kezeléstől és a kezelendő állapottól függnek. Általában kísérleti állatokon körülbelül 1-30 mg/kg testsúly adagokkal megfelelő eredmények érhetők el. Ezt az adagot szükség esetén 2—4 részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyobb emlősök napi adagja körülbelül 50-500 mg. 4
