168305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (4-hidroxi-4-piperidil)- alkánsav-származékok előállítására
5 168305 6 tek közül különösen előnyösek azok, amelyek képletében R2 előnyösen diszubsztituált aminocsoportot, elsősorban dimetilamino- vagy N-ciklohexil-N-metilaminocsoportot jelent. Előnyösnek bizonyultak azok a vegyületek is, 5 amelyek képletében Rj adott esetben klóratommal, célszerűen orto-helyzetben szubsztituált fenilcsoportot, R2 -OR s általános képletű csoportot jelent, ahol Rs kevés szénatomos alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoportot vagy kevés szénatomos alkenilcsoportot, 10 vagy R2 -N<^ " általános képletű csoportot jelent, ahol R6 kevés szénatomos alkil- vagy 4-6 szénatomos cikloalkilcsoportot és R7 kevés szénatomos alkilcso- 15 portot vagy R6 fenilcsoportot, R 7 hidrogénatomot, R3 kevés szénatomos alkil- vagy alkenilcsoportot és R4 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent. A fenetilcsoportot tartalmazó vegyületek közül különösen azok előnyösek, amelyek képle- 20 tében R2 1-4 szénatomos alkiloxi- vagy 1-4 szénatomos alkenilcsoportot, elsősorban metoxi-, etoxi- vagy alliloxicsoportot képvisel. Az a) eljárásváltozat szerint a II általános képletű vegyületeket a III általános képletű vegyületekkel 25 előnyösen iners szerves oldószerben, kívánt esetben savmegkötőszer vagy a felhasznált II általános képletű vegyület feleslege jelenlétében reagáltatjuk. Iners oldószerként például egy aromás szénhidrogént, amilyen a benzol, toluol vagy xilol, egy klórozott 30 szénhidrogént, amilyen a kloroform vagy széntetraklorid, vagy egy kevés szénatomos alkoholt, amilyen az etanol, vagy dimetílformamidot használhatunk. Savmegkötőszerként például alkálikarbonátokat, amilyen a káliumkarbonát vagy nátriumkarbonát vagy 35 tercier aminokat, amilyen a trietilamin vagy piridin, alkalmazhatunk. Előnyösen olyan III általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X klór-, bróm vagy jódatomot vagy egy szerves szulfonsav maradékát, például alkilszulfoniloxi- vagy arilszul- 40 foniloxi-csoportot jelent. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és 100 °C között végezzük. A b) eljárásváltozat szerint az V általános képletű észtereknek vagy amidoknak a IV általános képletű 4-piperidon-származékokra történő addícióját például 45 erős bázisos kondenzálószer jelenlétében iners vízmentes oldószerben végezzük. Iners oldószerként például telített szénhidrogéneket, amilyen a hexán, étereket, amilyen a dietiléter vagy tetrahidrofurán, vagy aromás szénhidrogéneket, amüyen a benzol vagy 50 toluol, használhatunk. Rendkívül előnyösnek bizonyult például hexán és tetrahidrofurán elegyének alkalmazása. Ha az V általános képletű vegyületben a —CO—R2 csoport észter- vagy tercier amidcsoportot képvisel, akkor bázisos kondenzálószerként alkáliami- 55 dókat, például lítium- vagy nátriumamidot használhatunk, és előnyösen szerves lítiumamidokat, elsősorban diizopropil-lítiumamidot, ciklohexilmetil-lítiumamidot vagy ciklohexil-izopropil-lítiumamidot alkalmazhatunk, és a reakciót alacsony hőmérsékleten, előnyö- 60 sen -75 és -20 °C között hajthatjuk végre. Adott esetben szerves peroxidok vagy dimetilszulfoxid katalitikus mennyiségének hozzáadása lítium- vagy nátriumamid használata esetén a reakciót gyorsíthatja. Ha a -CO-R2 csoport adott esetben, szubsztituált sze- 65 kunder fenilamid-csoportot képvisel, akkor az addíciót rendkívül erős bázisos kondenzálószer jelenlétében végezhetjük, amely képes az Vb általános képletű amidokból - ebben a képletben R3, R 4 és R 8 a fenti jelentésűek - egy Va általános képletű dianiont képezni - R3 , R 4 és R 8 a fenti jelentésűek -. Például kevés szénatomos alkilalkáli-vegyületek, elsősorban kevés szénatomos alkillítium-vegyületek, előnyösen n-butillítium- vagy metillítium, de fenillítium vagy szerves Grignard-vegyületek, például alkil-magnéziumhalogenidek is használhatók. A reakcióhőmérséklet körülbelül 0 és 50 °C között lehet. A c) eljárásváltozat szerint a VI általános képletű ketálokról a védőcsoportokat ismert módszerekkel hasíthatjuk le. A karbonílcsoport védésére például adott esetben 1—2 értékű kevés szénatomos alkoholok vegyes ketáljai használhatók. Előnyösen 5-6 gyűrűtagú ciklusos ketálokat, elsősorban dioxolánt alkalmazhatunk. A ketál felhasítását a nyers VI általános képletű ketálokon végezhetjük, például savas közegben, így híg ásványi savban, amilyen a 2 n sósav, előnyösen körülbelül 0 és 25 °C között hidrolízissel, Ha a VI általános képletű vegyületben a -CO—R2 csoport észtercsoport, akkor a ketálhasítás körülményeit kíméletesen kell megválasztanunk, hogy az egyidejű észterlehasadást elkerüljük. A d) eljárásváltozat szerint az Ic általános képletű vegyületeket a cianidok hidrolízisére szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. A VII általános képletű vegyületeket például vízzel, adott esetben egy további iners, célszerűen vízzel elegyedő oldószer, például kevés szénatomos alkohol, aceton vagy dioxán hozzáadásával, előnyösen bázisos katalizátor jelenlétében reagáltatjuk. A hidrolízist előnyösen lúgos közegben, például híg alkálifém-hidroxid-oldatban, amilyen a híg nátrium-hidroxid-oldat, végezzük. Az eljárásváltozat előnyös végrehajtási módja szerint a VII általános képletű vegyületeket kevés szénatomos alkohol és híg, például 1—5 n nátriumhidroxid-oldat jelenlétében hidrogénperoxid-oldattal kissé emelt hőmérsékleten, például 20 és 50 °C között alakítjuk át Ic általános képletű vegyületekké. Az esetleg melléktermékként keletkező N-oxidokat a nyers reakciótermék vizes közegben nátriumdiszulfit-oldattal alacsony hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0 és 20 °C között történő kezelésével Ic általános képletű vegyületté redukálhatjuk. Az Id általános képletű amidokat az le általános képletű fenilészterekből ismert módon állíthatjuk elő, például az le általános képletű észtert előnyösen a VIII általános képletű amin feleslegével magasabb hőmérsékleten, célszerűen 50 és 150 °C között reagáltatjuk. Alacsony forráspontú amidokat előnyösen autoklávban nyomás alatt reagáltathatunk. A reakciókeverékhez adott esetben iners szerves oldószert is adhatunk. Alkalmas oldószerek például az aromás szénhidrogének, amilyen a benzol vagy xilol, ciklusos éterek, amilyen a dioxán vagy tetrahidrofurán, dimetilformamid vagy dimetilacetamid. Az I általános képletű vegyületeket a reakciókeverékből ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. A termékeket ismert módon savaddíciós sókká alakíthatjuk vagy viszont. A kiindulási vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő: 3
