168269. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-piridilmetil-dipropilacetamidok előállítására
3 168269 4 amely lehűtés hatására megszilárdul. A terméket leszívatás után ciklohexánból átkristályosítva fehér szilárd anyag formájában N-(2-pikolil)-dipropilacetamidot kapunk, op.: 84-86 C° (korrekció nélkül). Hozam: 98%. 5 Elemzés: a C14H 22 N 2 0 képletre számított: C =71,75%, H =9,46%, N= 11,95%, talált: C =71,32%, H =9,61%, 10 N = 12,27%. 2. példa Elektromágneses keverővel, kalciumklorid-csőben 15 végződő visszafolyató hűtővel és adagolótölcsérrel felszerelt kétnyílású 100 ml-es lombikba beadagolunk 20 ml vízmentes benzolban oldott 5,1 g (0,03 mól) dipropilecetsavkloridot. Az elegyhez az adagolótölcséren keresztül cseppenként, keverés 20 közben hozzáadunk 10 ml vízmentes benzolban oldott 3,4 g (0,03 mól) 3-pikolilamint. Az adagolás során exoterm reakció játszódik le és csapadék válik ki. A csapadékképződés befejeződése után az elegyet további 2 órán keresztül keverjük, ezután a 25 szilárd terméket elkülönítjük és vízben oldjuk. A vizes oldatot 10%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítva olajos fázis válik ki, amely lehűtés hatására megszilárdul. A terméket leszívatás után ciklohexánból átkristályosítva fehér szilárd anyag 30 formájában N-(3-pikolil)-dipropilacetamidot kapunk, op.: 64-66 C° (korrekció nélkül). Hozam: 95%. Elemzés a C14H22N2O képletre: számított: C =71,75%, H =9,46%, 35 N =11,95%, talált: C =71,79%, H =9,49%, N = 12,17%. 3. példa 40 Elektromágneses keverővel, kalciumklorid-csőben végződő visszafolyató hűtővel és adagolótölcsérrel felszerelt kétnyílású 100 ml-es lombikba beadagolunk 20 ml vízmentes benzolban oldott 5,1 g 45 (0,03 mól) dipropilecetsavkloridot. Az elegyhez az adagolótölcséren keresztül cseppenként, keverés közben hozzáadunk 10 ml vízmentes benzolban oldott 3,4 g (0,03 mól) 4-pikolilamint. Az adagolás során exoterm reakció játszódik le, és csapadék 50 válik ki. A csapadékképződés befejeződése után az elegyet további 2 órán keresztül keverjük, ezután a szilárd terméket elkülönítjük és vízben oldjuk. A vizes oldatot 10%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítva olajos fázis válik ki, amely lehűtés 55 hatására megszilárdul. A terméket leszívatás után ciklohexánból átkristályosítva fehér szilárd anyag formájában N-(4-pikolil)-dipropilacetamidot kapunk, op.: 64-66 C° (korrekció nélkül). Hozam: 95%. Elemzés a C14 H 2 2N 2 0 képletre: 60 számított: C =71,75%, H =9,46%, N =11,95%, talált: C =71,64%, H =9,46%, N= 11,86%. « 4. példa Elektromágneses keverővel, hőmérővel és kalciumkloridos csővel ellátott, jég-sókevérekkel hűtött 250 ml-es lombikba beadagolunk 7,2 g (0,05 mól) dipropilecetsavat 50 ml vízmentes acetonban oldva, valamint 5 g (0,05 mól) trietilamint. A lpmbikot addig rázzuk, míg a reakcióelegy hőmérséklete —10C°-ot ér el. Ekkor lassan beadagolunk 5,4 g (0,05 mól) klórhangyasav-etilésztert, ügyelve, hogy a lombikban a hőmérséklet legfeljebb 0 C°-ra emelkedjék. Az adagolás után a lombikot 1 órán keresztül 10C°-on keverjük, majd egy részletben 25 ml vízben oldott 5,4 g (0,05 mól) 4-pikolilamint adunk bele. A reakcióelegyet 1 órán keresztül állni hagyjuk, az acetont bepárlással eltávolítjuk. A visszamaradt olajos konzisztenciájú terméket híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, éterrel extraháljuk és az extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az étert és a trietilamint vákuumbepárlással eltávolítva és a párlási maradékot vízben kristályosítva a 3. példában ismertetett termékkel azonos anyagot kapunk. Hozam: 60%. 5. példa Kalciumklorid-csővel és visszafolyató hűtővel ellátott 100 ml-es lombikba beadagolunk 1,0 g (0,01 mól) 4-pikolilamint, 2,6 g (0,01 mól) dipropilecetsavanhidridet és 20 ml vízmentes kloroformot. Az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. A kloroformos reakcióelegyet 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A párlási maradékot átkristályosítva a 3. példában előállított termékeivel azonos fizikai állandókkal rendelkező végterméket kapunk. Hozam: 90%. Az alábbiakban a találmány tárgyát képező eljárással előállított vegyületek farmakológiai vizsgálati eredményeit ismertetjük. A vizsgált vegyületek jelölése: I. N-(2-pikolil)-dipropilacetamid, II. N<3-pikolil)-dipropilacetamid, III. N-(4-pikolil)-dipropilacetamid. A farmakológiai vizsgálatok szerint mindhárom vegyület antiepileptikus hatással rendelkezik. A vizsgálatok során összehasonlító anyagként Diazepamot alkalmaztunk. 1. Akut toxicitás A vegyületek 50%-os letalis dózisát (LD50 -érték) I. C. R. Swiss törzsbe tartozó, mindkét nembeli albino patkányokon határoztuk meg. A 24 ± 2 g súlyú állatoknak a vizsgált vegyületeket intraperitoneális úton adtuk be. 2
