168215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido-3-metil-cef-3-em- 4-karbonsavak és észterek előállítására 6béta-acilamido-penám- 3-karbonsav-1-oxid észterekből
168215 továbbá a penicillin-oxid természetétől. Az optimális arányt előzetes próbákkal és kísérletekkel kell kideríteni. A találmány szerinti eljárásban egyik előnyösen alkalmazható só a reakció elegyben in situ képződik, piridin és ortofoszforsav mól-ekvivalens mennyiségének reakciójából. A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható más sók piridinből és diklórmetán-foszfonsavból nyerhetők. Az egyik só lényegében mól-ekvivalens piridin és diklórmetán-foszfonsavból nyerhető, ezt monopiridium-diklórmetánfoszfonátnak nevezzük, egy másik sót 2 mól piridin és 1 mól foszfonsav reakciójából nyerünk, ezt dipiridinium-diklórmetánfoszfonátnak nevezzük. A 4-nél nem kisebb pK-értékű nitrogén-bázisokból és valamely foszfonsavból kapott sók új vegyületek. A foszfonsav előnyösen valamely rövidszénláncú alkáh-, vagy halogén-rövidszénláncú alkánfoszfonsav. Ezen új vegyületekhez tartoznak a piridinium-triklórmetánfoszfonát, N-metilanilin-triklórmetánfoszfonát, bisz(benzil-ammónium) triklórmetánfoszfonát, » a-pikolin-triklórmetánfoszfonát, piridinium-o-brómbenzolfoszfonát, monopiridinium-diklórmetánfoszfonát, monoizokinolínium-diklórmetánfoszfonát és mono-3-metilizokinolínium-diklórmetánfoszfonát. Monopiridinium-diklórmetánfoszfonát előnyösen állítható elő oly módon, hogy valamely poláros oldószerben (például ketonban, mint acetonban, vagy valamely rövidszénláncú alkanolban, mint metanol, etanol, n-propanol, vagy izopropanol) oldott diklórmetán-foszfonsavhoz fokozatosan hozzáadunk piridint. A monopiridinium-diklórmetánfoszfonát stabil, fehér kristályos szilárd anyag, olvadáspontja 142-145 C°. Egyéb előnyös sók leírását a példák tartalmazzak. A találmány szerinti eljárás végrehajtása szerves oldószerben történik, mivel ily módon a reakció körülményei, például hőmérséklete, pontosabban szabályozhatók. A penicillin-oxid rendszerint oldatot képez a szerves oldószerben. Az alkalmazott oldószernek az eljárásban alkalmazott penicillin-oxiddal és az eljárásban nyert cefalosporinnal szemben lényegében közömbösnek kell lenni. Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak azok, melyeket a 3 275 626 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás és más, az átrendeződési reakciót leíró cikkek adnak meg. Különösen előnyös oldószerek azonban a 75-120 C° közötti forráspontú ketonok (például 100 és 120 C° között) a 75-140 C° forráspontú (például 100 és 130 C° között) észterek, a dioxán és a dietilénglikol-dimetiléter (diglim). A találmány szerinti eljárásban alkalmazható ketonok és észterek, melyek forráspontja a fenti feltételeknek megfelelő, az etil-metil-keton, izobutil-metil-keton, metil-n-propil-keton, n-propil-acetát, n-butil-acetát, izobutil-acetát, szek-butil-acetát és dietilkarbonát. Az optimális kitermelés eléréséhez szükséges idő a találmány szerinti eljárásban az alkalmazott oldószertől függően változik. Az átrendeződéseket rendszerint a választott oldószer forráspontján végezzük. Az olyan oldószereknél, melyek forráspontja a fentebb hivatkozott tartomány alacsonyabb részén van, a reakcióidővel megfelelően hosszabb. Például 48 óráig terjedő reakció időre 5 van szükség, ellentétben az olyan oldószerekkel, melyek forráspontja magasabb hőmérsékletnél van. Dioxánban végzett átrendeződéseknél az optimális eredmény eléréséhez szükséges idő általában 7-15 óra metil-izobutil-ketonban végzett átren-10 deződéseknél 1-8 óra. Az átrendeződési reakciók kitermelése kismértékben függ a katalizátor koncentrációjától az oldószerben, kisebb katalizátor-koncentráció esetén megfelelően hosszabb reakció időkre van szükség. 15 Különösen előnyösnek tartjuk a dioxán alkalmazását szerves oldószerként. A penicillin-oxidok ebben az oldószerben nagy koncentrációban oldhatók és általánosságban, a koncentrációnak 35%-ig emelésekor a kitermelés nem csökken. 20 Az alkalmazott só mennyisége általában ne legyen több, mint 1,0 mól/liter mól penicillin-oxid, előnyösen az alkalmazott sók mennyisége 0,01 és 0,2 mól/mól penicillin-oxid között van. A találmány szerinti eljárásban katalizátorként 25 alkalmazott sók viszonylag kisebb színeződest okoznak az átrendeződési reakció alatt, mint a savas katalizátorok, például valamely szénhidrogén 1-szulfonsav jelenlétében végzett, hasonló átrendeződési reakció folyamán. A savas katalizátorok 30 alkalmazásánál rendszerint fellépő melléktermékek csak kisebb mértékben jelentkeznek. A sók alkalmazásának az a gyakorlati előnye, hogy az általunk előnyösnek ítélt körülmények között az oldószer eltávolítása előtt sem színtelenítő szer, sem pedig 35 savmegkötőszer alkalmazására nincs szükség. Minden egyes reakció helyes időtartamát a reakcióelegy valamely alant felsorolt vizsgálatával határozhatjuk meg: 40 1. Vékonyréteg kromatográfia, például szilikagélen, a futtatást 2 : 1 arányú benzol/etilacetát keverékkel végezve, a foltok láthatóvá tétele jód/azid oldattal történik (Rüssel, Nature, 186, 788, 1960). Ha a kiindulási anyag például a 45 6/3-fenilacetamidopenicillánsav-l|3-oxid 2,2,2-triklór-ïtilésztere, akkor a kapott termék (Rf = 0,65) narancsbarna szint, míg a kiindulási anyag (Rf = 0,5) sötétsárga szint ad. 2. A forgatás meghatározása, a reakció elegy 50 megfelelő mértékű hígítása után, pl. kloroformmal. Az 1. pontban megadott kiindulási anyagot használva, a forgatóképesség az eredeti érték egyharmadára-egynegyedére csökken. 3. Ibolyántúli spektrum meghatározása etil-55 alkohollal megfelelően hígított reakcióelegy mintán. Az 1. pontban megadott kiindulási anyagot használva, E\fm számított értéke 264 nm-nél, sikeres reakció esetén kb. 100-ra emelkedik. Nagyobb hullámhosszaknál az abszorpciós maximumok elő-60 nyösen alacsonyak vagy hiányoznak. E meghatározás nem végezhető el, ha a reakcióhoz oldószerként ketonokat alkalmazunk. Visszafolyató hűtő alkalmazása mellett végezve a 65 reakciót, kielégítő kitermelések nyerhetők, de a 3
