168215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido-3-metil-cef-3-em- 4-karbonsavak és észterek előállítására 6béta-acilamido-penám- 3-karbonsav-1-oxid észterekből

7 168215 8 kitermelések emelhetők, ha valamely, az oldószerrel szemben közömbös víztelenítő anyagot (például alumíniumoxidot, kalciumoxidot, nátriumhidroxidot, vagy molekula szitákat) iktatunk a visszafolyató hűtő visszavezető csövébe, a reakció folyamán képződött víz eltávolítására. Egy másik változat szerint a reakció folyamán képződő víz frakcionáló oszlop alkalmazásával, frakcionált desztillálással távolítható el. A reakció befejezése után a só akár a reakcióelegy besűrítése előtt vagy után, eltávolítható. Ha a reakció oldószere nem keveredik vízzel, a só egyszerű vizes mosással eltávolítható. Másrészt, ha a reakció-közeg vízzel keveredik, akkor egy alkalmas tisztítási módszer szerint eltávolítjuk az oldószert (például csökkentett nyomásnál történő desztillálással), majd a maradékot valamely ismert eljárással, például szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárásban elért átalakulás olyan fokú lehet, hogy a bonyolult tisztítási műveletek elhagyhatók, és a termék egyszerű kristályosítási művelet után tiszta állapotban nyerhető ki. A termék előnyösen úgy különíthető el, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, a terméket szűréssel kinyerjük, és kívánság esetén valamely alkalmas oldószerből, vagy valamely alkalmas oldószerrel iszapolva, átkristályosítással tisztítjuk. Előnyös katalizátor, például piridiniumfoszfát, vagy monopiridinium-diklórmetánfoszfonát alkalmazása esetén, dioxános oldatban, elegendő az oldószert ledesztillálni és a terméket valamely alkalmas oldószerből kristályosítani, hogy lényegében tiszta terméket kaphassunk nagy kitermeléssel. Alkalmazható egy színtelenítési művelet is, például növényi szénnel, azonban erre, a találmány szerinti eljárást előnyös körülmények között végezve, rendszerint nincs szükség. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott penicillin-oxid például valamely fermentációs eljárásból származó 6|3-fenilacetamidopenicillánsav, vagy 60-fenoxiacetamidopenicillánsav valamely sójából állítható elő, a penicillánsav 3-helyzetű karboxil-csoportjának észterezésével és 1-helyzetű kénatomjának oxidálásával. Egy másik változat szerint a penicillin-oxid a 6/3-aminopenicillánsavból a 6/3-helyzetű karboxil-csoport észterezésével és a kénatom - 1-helyzetű kénatom -oxidálásával állítható elő. Az oxidálás a Chow, Hall és Hoover (J.Org. Chem. 27, 1381, 1962.) által leírt módon végezhető el. A penicillin-oxidot olyan mennyiségű oxidálószerrel keverik össze, hogy minden egyes tiazolidin kénre legalább 1 aktív oxigénatom jusson. Alkalmas oxidálószerek a metaperjódsav, perecetsav, monoperftálsav m-klórperbenzoesav, és terc-butilhipoklorit, valamely gyenge bázissal, például piridinnel keverve. Feleslegben alkalmazott oxidálószer 1,1-dioxid képződéshez vezethet. Az 1-oxid az a- és/vagy j3-alakban nyerhető ki. A penicillin-oxid 6j3-amino-helyzetében levő acil-csoport bármely, kívánság szerinti acil-csoport lehet, de a választott acilcsoport előnyösen stabil az átrendeződési reakció körülményei között. Az acil-csoport előnyösen valamely fermentációs eljárásból származó penicillin acil-csoportja, például fenilacetil- vagy fenoxiacetil-csoport. Egy ilyen 5 csoport nem lehet a cefalosporin végtermékben a kívánt csoport, de ez az alábbiakban leírt, egymást követő transzformációkkal elkerülhető. Egy másik, előnyösen alkalmazható acil-csoport a formil-csoport. 10 Egy másik változat szerint a penicillin-oxid 6/J-helyzetében levő acil-csoport a cef-3-em-4-karbonsav-vegyület kívánt acil-csoportja például tienilacetil-, vagy fenilglikol-csoport lehet, de lehet a kívánt acil-csoport elővegyülete is, így például 15 valamely védett funkciós csoportot, például védett amino-csoportot . tartalmazó acilcsoport. Ilyen acil-csoport például egy védett a-aminofenilacetil-csoport. Az amin védő csoport előnyösen fokozatosan 20 eltávolítható hidrolízissel, anélkül, hogy ez a molekula többi részére kihatással lenne, de különösen a kapott cefalosporin vegyület laktam- és 70-amido kötéseire. Ugyanez a védő csoport alkalmazható a 3-COOH helyzetben észterező csoportként, és egy 25 később ismertetendő módon mindkét csoport egyidejűen eltávolítható. Előnyös, ha mindkét csoportot a műveletsor utolsó lépcsőjében távolítjuk el. A védett csoportok közé tartoznak az uretán-, arilmetil-(például tritil)-amino-, arilmetilénamino-, 30 szulfenilamino-, és enamin típusú csoportok. E csoportok rendszerint egy vagy több reagenssel eltávolíthatók, például hígított ásványi savval, például híg sósavval, tömény szerves savakkal, például tömény ecetsavval, trifluorecetsawal és folyékony J5 brómhidrogénsawal, igen alacsony hőmérsékleten, például —80 C°-on. Előnyös védőcsoport a tercier butoxikarbonil-csoport, mely könnyen eltávolítható valamely híg ásványi savval, például híg sósavval végzett hidrolízissel, vagy előnyösen valamely erős 40 szerves savval (például hangyasawal, vagy trifluorecetsawal) például 0 és 40 C° között, előnyösen szobahőmérsékleten (15-25 C°) végzett hidrolízissel. Egy másik előnyös védőcsoport a 2,2,2-triklóretoxikarbonil-csoport, amely valamely alkalmas 45 reagenssel, például ecetsavban, hangyasavban, rövidszénláncú alkoholban, vagy piridinben levő cinkkel hasítható. A penicillánsav-észtert előnyösen valamely alkohollal vagy fenollal képezzük, mely azután egy 50 későbbi lépcsőben könnyen felhasítható, például hidrolízissel vagy redukcióval, hogy a képződő cef-3-em vegyületet szabad sav alakjában nyerhessük ki. A könnyen felhasítható alkohol- és fenol-maradékok közé tartoznak az elektronszívó 55 szubsztituenseket, például szulfo-csoportokat és észterezett karboxil-csoportokat tartalmazók, ezek alkalikus reagenssel hasíthatok fel. Benzil- és o-benziloxifenoxiészter-csoportok hidrogenolízis által távolíthatók el, de ez katalizátormérgezéssel járhat. 60 Előnyös eltávolítási módszer a savas hasítás, ily módon eltávolítható csoportok az adamantil-, terc•butil-, benzil-csoport, például az anizil-, és az a-helyzetben elektrondonort tartalmazó alkanol-csoportok, például aciloxi-, alkoxi-, benzoiloxi-, 65 szubsztituált benzoiloxi-, halogén-, alkiltio-, fenil-,