168188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-cefém-3-on- 4-karbonsav-származékok előállítására
19 168188 20 közvetlenül, például egy megfelelő króm-II-vegyülettel, például egy szervetlen vagy szerves króm-II-sóval, például króm-II-kloriddal vagy króm-II-acetáttal megfelelő oldószerben, például dimetilszulfoxidban kezelve, vagy indirekt módon, jódmetil- 5 csoporton keresztül (melyet a klórmetilvegyületnek fémjodiddal, például nátriumjodiddal megfelelő oldószerben, például acetonban végzett kezelésével állítunk elő), a keletkezett jódmetilvegyületet egy megfelelő redukálószerrel, például cinkkel ecetsav 10 jelenlétében kezelve' alakíthatjuk át a II általános képletű kiindulási anyag metiléncsoportjává. Egy olyan II általános képletű vegyületben, melyet a IV általános képletű vegyületekből elekt- 15 rokémiai redukcióval vagy króm-II-sókkal vagy alumíniumamalgámmal végzett redukcióval is nyerhetünk, a védett 7-amino-csoportot felszabadíthatjuk, vagy egy másik védett aminocsoporttá alakíthatjuk, és/vagy egy szabad 7-amino-csoportot vé- 20 dett aminocsoporttá alakíthatunk át, ezeket a reakciókat az önmagában ismert módon, például a fentiekben leírtak szerint végezhetjük. A III általános képletű kiindulási anyagokat 25 például úgy állíthatjuk elő, hogy egy V általános képletű vegyületben, ahol R2 előnyösen hidroxilcsoport, és amely 2,3- vagy 3,4-helyzetben egy kettőskötést tartalmaz, a hidroximetilcsoportot formilcsoporttá oxidáljuk, és egy tetszőleges lépésben 30 egy 3-cefem-vegyületet 2-cefem-vegyületté izomerizálunk, és kívánt esetben szükség esetén egy keletkezett vegyületben egy R2 hidroxilcsoportot megfelelő éterezett hidroxilcsoporttá alakíthatunk, vagy egy amino- vagy hidrazinocsoporttal helyet- 35 tesítünk. Az oxidáció például a 3 351 596 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel, például oxidáló fémvegyületekkel, például -oxidokkal, például krómtrioxiddal vagy mangándioxiddal történő kezeléssel, 40 a 2-cefem-vegyületek előnyösen 2,3-diklór-5,6--dicián-l,4-benzokinonnal, a 3-cefem-vegyületek pedig előnyösen alifás szulfoxidvegyületekkel, például di-(rövidszénláncú)-alkilszulfoxidokkal, például dimetilszulfoxiddal vagy rövidszénláncú alkilén- 45 szulfoxi dokkal, például tetrametilénszulfoxiddal, alifás karbonsavanhidridek, például ecetsavanhidrid jelenlétében történő kezeléssel szulfoxidfelesleg, vagy a szulfoxidhoz képest egyenértéknyi mennyiségű anhidrid alkalmazásával, -50 és +70 C° 50 közötti hőmérsékleten, kívánt esetben egy további inert oldószer, például benzol vagy toluol jelenlétében. A 3-cefem-vegyületnek 2-cefem-vegyületté történő izomerizálását például egy, adott esetben in situ képzett észternek vagy anhidridnek egy 55 bázissal, például egy tercier aminnal, például trietilaminnal és/vagy egy heterociklusos bázissal, például piridinnel történő kezelésével végezhetjük. A III általános képletű 2-cefem-kiindulási anyagokat totálszintézissel is előállíthatjuk, például a 60 263 768 és 264 537 számú osztrák szabadalmi leírás szerint. Mint már említettük, a II általános képletű új vegyületek közbenső termékként alkalmazhatók cefam-szerkezetű vegyületek előállítása során, 65 melyek vagy értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, vagy maguk is közbenső termékként használhatók fel. így például a II általános képletű vegyületeket enolszármazékaikká alakíthatjuk, például egy adott esetben szubsztituált alifás diazoszénhidrogénvegyülettel, például egy diazo-(rövidszénláncú)-alkánnal, például fenildiazqmetánnal kezelve enoléterré, vagy egy savval, vagy egy megfelelő savszármazékkal, például halogeniddel, például kloriddal, vagy egy anhidriddel kezelve enolészterré, és kívánt esetben az így keletkezett enolszármazékban egy -C(=0)-R2A védett karboxilcsoportot önmagában ismert módszerrel szabad karboxilcsoporttá alakítunk, és így olyan VI általános képletű cefem-vegyületeket kapunk, melyek 2,3- vagy 3,4-helyzetben tartalmaznak egy kettőskötést, és melyekben Rxa a fent megadott jelentésű, R 2 jelentése hidroxilcsoport, vagy a karbonilcsoporttal együtt védett karboxilcsoportot képező R2 A csoport, és RA adott esetben szubsztituált alifás szénhidrogéncsoportot vagy acilcsoportot jelent. A VI általános képletű vegyületek elsősorban azok, melyekben Ria egy gyógyászatilag aktív 6/3-amino-penam-3--karbonsav- vagy 7/3-amino-3-cefem-4-karbonsav-N-acilszármazékban található acilcsoportot jelent, R2 hidroxilcsoport, vagy a karbonilcsoporttal együtt fiziológiás körülmények' között könnyen hasítható karboxilcsoportot képező éterezett hidroxilcsoport, és RA a fent megadott jelentésű, és ahol az Rt a acilcsoportban adott esetben jelenlevő funkciós csoportok, például amino-, karboxil-, hidroxil- és/vagy szulfocsoportok szabad alakban állnak, valamint az ilyen, sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sói parenterális és/vagy orális adagolás esetén mikroorganizmusokkal, például Gram-pozitív baktériumokkal, például Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes és Diplococcus pneumoniae törzsekkel szemben (például egerekben 0,001-0,02 g/kg dózisban szubkután vagy orálisan adagolva) és Gram-negatív baktériumokkal, például Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri és Proteus mirabilis törzsekkel szemben (például egerekben 0,001-0,15 g/kg dózisban szubkután vagy orálisan adagolva), különösen penicillin rezisztens baktériumokkal szemben hatásosak voltak, kis toxicitás mellett. Ezek az új vegyületek ezért például antibiotikus hatású készítményekként megfelelő fertőzések kezelésére alkalmazhatók. Ezenkívül az I általános képletű vegyületekben a 3-helyzetű oxocsoportot például egy megfelelő komplex fémhidriddel, például nátriumbórhidriddel egy megfelelő oldószer, például egy alkohol vagy éter jelenlétében hidroxilcsoporttá redukálhatjuk, és a hidroxilcsoportot kívánt esetben észterezett, főleg egy szerves karbonsavval észterezett hidroxilcsoporttá alakíthatjuk, és/vagy egy —C(=0)—R2A védett karboxilcsoportot szabad karboxilcsoporttá alakíthatunk át. Az így keletkezett VII általános képletű cefam-vegyületekben, ahol RB hidrogénatom, vagy egy acilcsoport, egy RB -OH általános képletű vegyület elemeit, azaz vizet vagy egy savat hasíthatunk le, savas, illetve bázikus körülmények 10
