168188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-cefém-3-on- 4-karbonsav-származékok előállítására
17 168188 18 A találmány szerinti eljárás, valamint az adott esetben elvégezhető utólagos reakciók során kívánt esetben a reakcióban részt nem vevő, funkciós csoportokat a kiindulási anyagokban vagy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekben meg kell védeni, például a szabad aminocsoportokat például acilezéssel, tritilezéssel vagy szililezéssel, a szabad hidroxil- vagy merkaptocsoportokat például éterezéssel vagy észterezéssel, és a szabad karboxilcsoportokat például észtezeréssel — ideértve a szililezést is — és a reakció után kívánt esetben egyenként vagy együttesen, fel kell szabadítani azokat, önmagukban ismert módszerekkel. így előnyösen például az Rja , acilcsoportban az amino-, hidroxil-, karboxil- vagy foszfonocsoportokat acilamino-, például a fentiekben megadott acilamino-, például 2,2,2-triklóretoxikarbonilamino-, 2-brómetoxikarbonilamino-, 4-metoxibenziloxikarbonilamino-, difenilmetoxikarbonilamino- vagy terc-butiloxikarbonilamino-csoportként, aril- vagy aril-(rövidszénláncú)-alkiltioamino-, például 2-nitrofenil-tioamino- vagy arilszulfonilamino-, például 4-metilfenilszulfonilamirío-csoportként, l-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-2-propilidénamino-cso portként, illetve aciloxi-, például a fentiekben megadott aciloxi-, például terc-butiloxikarboniloxi-, 2,2,2-triklóretoxikarboniloxi- vagy 2-brómetoxikarboniloxicsoportként, illetve észterezett karboxilcsoportként, például a fentiekben megadott észterezett karboxil-, például difenilmetoxikarbonilcsoportként, illetve 0,0'-diszubsztituált foszfono-, például a fentiekben megadott, például 0,0'-di-(rövidszénláncú)-alkilfoszfono-, például O.O'-dimetil-foszfono-csoportként védhetjük, és utólag, adott esetben a védőcsoport átalakítása, például egy 2-brómetoxikarbonil-csoportnak 2-jódetoxicsoporttá történő átalakítása után azokat önmagában ismert módon, a védőcsoport természetétől függően hasíthatjuk, például egy 2,2,2-triklóretoxikarbonilamino- vagy 2-jódetoxikarbonilamino-csoportot egy megfelelő redukálószerrel, például cinkkel vizes ecetsav jelenlétében kezelve, egy difenilmetoxikarbonilaminovagy terc-butiloxikarbonilaminocsoportot hangyasavval vagy trifluorecetsawal kezelve, egy aril- vagy aril-(rövidszénláncú)-alkiltioaminocsoportot egy nukleöfil reagenssel, például kénessawal kezelve, egy arilszulfonilaminocsoportot elektrolitikus redukcióval, egy l-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-2-propilidénamino-csoportot vizes ásványi savval kezelve, illetve egy terc-butiloxikarboniloxi-csoportot hangyasawal vagy trifluorecetsawal, vagy egy 2,2,2-triklóretoxikarboniloxi-csoportot egy kémiai redukálószerrel, például cinkkel vizes ecetsavban kezelve, illetve egy difenilmetoxikarbonilcsoportot hangyasavval vagy trifluorecetsawal kezelve vagy hidrogenolízissel, illetve egy O.O'-diszubsztituált foszfonocsoportot egy alkálifémhalogeniddel kezelve, adott esetben például részben. Az I általános képletű vegyületek sóit ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például a savas csoportokat tartalmazó vegyületek sóit például fémvegyületekkel, például megfelelő karbonsavak alkálifémsóival, például az a-etil-kapronsav nátriumsójával, vagy ammóniával, vagy egy megfelelő szerves aminnal történő kezeléssel állíthatjuk elő, mikoris előnyösen a sóképző anyagot sztöchiometrikus arányban vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Az I általános képletű, bázikus csoportokat tartalmazó vegyületek savaddíciós sóit a szokásos 5 módon állíthatjuk elő, például egy sawal vagy egy megfelelő ioncserélővel történő kezeléssel. Az I általános képletű, sóképző aminocsoportot és szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek belső sóit a sók, például savaddíciós sók, például gyenge 10 bázisokkal az izoelektromos pontig történő semlegesítésével, vagy folyékony ioncserélőkkel történő kezeléssel képezzük. A sóképző csoportokat tartalmazó I általános képletű vegyületek 1-oxidjainak sóit ugyanígy állíthatjuk elő. 15 A sókat a szokásos módon a szabad vegyületté alakíthatjuk át, a fém- és ammóniumsókat például egy megfelelő sawal, a savaddíciós sókat pedig egy megfelelő bázikus szerrel kezelve. A keletkezett izomerelegyeket az önmagukban 20 ismert módszerekkel, az egyes izomerekre választhatjuk szét, a diasztèreomer izomerek elegyét például frakcionált kristályosítással, adszorpciós kromatográfiával (oszlop- vagy vékonyrétegkromatográfiával), vagy más megfelelő elválasztási eljá-25 rással. A keletkezett racemátokat szokásos módon választhatjuk szét az egyes antipódokká, adott esetben megfelelő sóképző csoportok bevitelével, például egy optikailag aktív sóképző szerrel a diasztèreomer sók elegyét képezve, a diasztèreomer sókat 30 szétválasztva, és az elválasztott sókat a szabad vegyületté alakítva, vagy optikailag aktív oldószerből történő frakcionált kristályosítással. A találmány tárgyát képezik az eljárásnak azon kiviteli változatai is, melyek során egy közbenső 35 termékként keletkezett vegyületből indulunk ki, és a hiányzó eljárási lépéseket ezeken végrehajtjuk, vagy melyek során a kiindulási anyagokat származékaikként használjuk, vagy a reakciókörülmények között in situ képezzük. 40 Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy a bevezetőben különösen előnyösnek leírt vegyületekhez jussunk. A kiindulási anyagként használt II általános 45 képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületben, mely képletben Rj* előnyösen aminovédőcsoport és R2 előnyösen hidroxilcsoport, vagy egy R2 A csoport is lehet, ahol Rt a és R 2 A a fentiekben megadott, 50 az acetiloximetilcsoportot például enyhén bázikus közegben, például pH 9—10 értékű nátriumhidroxid-oldatban végzett hidrolízissel, vagy egy megfelelő észterázzal, például Rhizobium trifolii, Rhizobium lupini, „ Rhizobium japonicum vagy 55 Bacillus subtilis megfelelő enzimjével kezelve hidroximetilcsoporttá alakítjuk, egy szabad -C(=0)—R2 karboxilcsoportot megfelelő módon funkcionálisan kiképzünk, például egy diazovegyülettel, például difenildiazometánnal, kezelve észte-60 rezünk, és a hidroxilcsoportot például egy halogénező-, például klórozószerrel, például tionilkloriddal, vagy egy jódozószerrel, például N-metil-N,N'-diciklohexil-karbodiimidiumjodiddal kezelve halogénmetil-, például klórmetil-, illetve jódmetil-65 csoporttá alakítunk. A klórmetilcsoportot vagy 9
