168188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-cefém-3-on- 4-karbonsav-származékok előállítására

11 168188 12 savas ioncserélő és általában egy inert oldószer,< például egy adott esetben i halogénezett, például klórozott, előnyösen alifás szénhidrogén, vagy egy megfelelő, adott esetben ciklusos éter, például dioxán jelenlétében, vagy átketálozással, például egy ketált egy rövidszénláncú alkanonnal, például 2,2-etilidéndioxibutánnal egy erős sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében, vagy egy diszubsztituált formilaminvegyület, például egy N-formil-N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-arrún ketáljával, például (l,3-dioxalan-2-il)-N,N-dimetilaminnal, egy sav, például ecetsav jelenlétében kezelve. Az I általános képletű vegyületek ketáljai utólagosan önmagában ismert módszerekkel hasíthatok, a ketálok és tioketálok például savas hidrolízissel, például egy vizes szervetlen vagy szerves savval, például sósavval, hangyasavval vagy trifluorecetsavval, általában egy inert oldószer, például egy adott esetben halogénezett, például klórozott, előnyösen alifás szénhidrogén, vagy egy megfelelő, adott esetben ciklusos éter jelenlétében, a ditioketálok pedig például higany-II-kloriddal (általában egy vizes oldószer, például | aceton vagy dioxán jelenlétében), vagy egy N-hálogénamiddal vagy -imiddel, például N-brómszukcinimiddel kezelve. A találmány szerinti reakcióval előállított vegyületek más I általános képletű vegyületekké alakíthatók át, mely reakciónál ügyelni kell arra, hogy olyan reakciókörülményeket alkalmazzunk, melyek során a 3-helyzetű oxocsoport és a védett -C(=0)-R2A

karboxilcsoport változatlan marad, mikoris az oxocsoport ugyancsak védhető, például funkcionálisan kialakított enolcsoportként, vagy ketálozással. Ezenkívül kívánt esetben a reakcióban részt nem vevő szabad funkciós csoportok az önmagában ismert módon, például az aminocsoportok például acilezéssel, tritilezéssel vagy szililezéssel, a szabad hidroxil- vagy merkaptocsoportok például éterezéssel vagy észterezéssel, és a szabad karboxilcsoportok például észterezéssel — ideértve a szililezést is - védhetők és kívánt esetben utólagosan és önmagában ismert módszerekkel felszabadíthatók. Egy keletkezett I általános képletű vegyületben például egy R]a, aminovédőcsoport, főleg egy könnyen lehasítható acilcsoport, önmagában ismert módon, például egy a-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoport, például terc-butiloxikarbonilcsoport trifluorecetsawal kezelve, egy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-csoport, például 2,2,2-triklóretoxikarbonil- vagy 2-jódetoxikarbonilcsoport, vagy egy fenaciloxikarbonilcsoport pedig például egy megfelelő redukáló fémmel, vagy megfelelő fémvegyülettel, például cinkkel, vagy egy króm-II-vegyülettel, például -kloriddal vagy -acetáttal, előnyösen valamely, a fémmel vagy fémvegyülettel együtt naszcens hidrogént képező szer, előnyösen vizes ecetsav jelenlétében történő kezeléssel hasítható le. Ezenkívül egy keletkezett, I általános képletű vegyületben egy R^ acilcsoport, -ahol az adott esetben jelenlevő szabad funkciós csoportok adott esetben — az aminocsoportok például acilaminoesepöítként vagy szililezett aminocsoportként, lg/vagy a karboxilcsoportok például észterezett vagy szililezett karboxilcsoportként — védettek, - egy imidhalogenid-képző szerrel kezelve, a kapott imidhalogenid alkohollal történő reagáltatásával és a keletkezett iminoéter hasításával távolítható el. 5 Imidhalogenid-képző szerek, melyekben a halogénatom egy elektrofil központi atomhoz kapcsolódik, mindenekelőtt a savhalogenidek, például savbromidok vagy főleg a savkloridok. Ilyenek elsősorban a szervetlen savak, mindenekelőtt a 10 foszfortartalmú savak halogenidjei, például a foszforoxi-, foszfortri- és főleg a foszforpentahalogenidek, például a foszforoxiklorid, foszfortriklorid és elsősorban a foszforpentaklorid, valamint a brenzkatechil-foszfortriklorid, valamint a kéntartalmú 15 savak vagy karbonsavak savhalogenidjei, főleg -kloridjai, például a tionilklorid, foszgén vagy oxalilklorid. Az imidhalogenid-képző szerrel végzett reakciót általában egy megfelelő, főleg szerves bázis, első-20 sorban egy tercier amin, például egy tercier alifás mono- vagy diamin, például egy tri-(rövidszénláncú)-alkilamin, például trimetil-, trietil- vagy N-etil-N,N-diizopropilarnin, valamint egy N,N,N',N'-1 e t r a -(rövidszénláncú)-alkil-(rövidszénláncú)-alkilén-25 diamin, például N,N,N',N'-tetrametil-l,5-pentilén-diamin vagy N,N,N',N'-tetrametil-l,6-hexilén-diamin, egy mono- vagy biciklusos mono- vagy diamin, például egy N-szubsztituált, például N-(rövidszénláncú)-alkilezett alkilén, azaalkilén- vagy 30 oxaalkilénamin, például N-metil-piperidin vagy N-metil-mórfolin, továbbá 2,3,4,5,6,7,8-hexahidro-pirrolo[ 1,2-a]pirimidin (diazabiciklononén, DBN), vagy egy tercier aromás amin, például egy di-(rövidszénláncú)-alkil-anilin, például N,N-dimetilanilin, 35 vagy elsősorban egy tercier heterociklusos, monovagy biciklusos bázis, például kinolin vagy izokinolin, főleg piridin jelenlétében, előnyösen egy oldószer, például egy adott esetben halogénezett, például klórozott alifás vagy aromás szénhidrogén, 40 például metilénklorid jelenlétében végezzük. Az imidhalogenid-képző szert és a bázist körülbelül egyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk, a bázis azonban használható feleslegben vagy egyenértéknyinél kisebb mennyiségben is, például 45 0,2-1 egyenértéknyi, vagy 3-5-szörös feleslegben is. Az imidhalogenid-képző szerrel végzett reakciót előnyösen hűtés közben, például -50 és +10 C° közötti hőmérsékleten végezzük, mivel ha maga-50 sabb hőmérsékletet, azaz például 75 G° körüli hőmérsékletet alkalmazunk, a kiindulási anyagok és végtermékek stabilitása csökken. A keletkezett imidhalogenidet, általában izolálás nélkül a következő lépésben egy alkohollal, elő-55 nyösen egy fenti bázis jelenlétében iminoéterré reagáltatjuk. Megfelelő alkoholok például az alifás, továbbá aralifás alkoholok, elsősorban az adott esetben szubsztituált, például halogénezett, például klórozott, vagy további hidroxilcsoportokat tar-60 talmazó rövidszénláncú alkanolok, például az etanol, propanol vagy butanol, főleg a metanol, vagy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkanolok, például a 2,2,2-triklóretanol, vagy 2-brómetanol, valamint az adott esetben szubsztituált fenil-(rövidszénlán-65 cú) alkoholok, például a benzilalkohol. Általában az 6