168188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-cefém-3-on- 4-karbonsav-származékok előállítására
13 168188 14 alkoholt feleslegben, például 1-100-szoros feleslegben alkalmazzuk, és előnyösen hűtés közben, például -50 és +10 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az iminoéter terméket előnyösen izolálás nélkül vetjük alá a hasításnak. Az iminoéter hasítása egy megfelelő hidroxi-vegyülettel történő kezeléssel, vagy alkoholízissel történhet, ahol ez utóbbi reakció az iminoéter-képzéshez alkoholfelesleg használata esetén közvetlenül is lejátszódik. Ezért előnyösen vizet vagy egy alkoholt, főleg egy rövidszénláncú alkanolt, például metanolt, vagy egy szerves oldószer, például alkohol és víz elegyét alkalmazzuk. Általában savas körülmények közlött, például 1 és 5 közötti pH-értéken dolgozunk, a pH-t szükség esetén egy bázikus szer, például egy vizes alkálifémhidroxid, például nátrium- vagy káliumhidroxid, vagy egy sav, például valamilyen ásványi sav, vagy szerves sav, például sósav, kénsav, foszforsav, bórfluorhidrogénsav, trifluorecetsav vagy p-toluolszulfonsav hozzáadásával állítjuk be. A fentiekben leírt, az acilcsoport lehasítására alkalmazott háromlépéses eljárást előnyösen az imidhalogenid- és iminoéter-közbenső termékek izolálása nélkül, általában egy, a reakciókomponensekkel szemben inert oldószer, például egy adott esetben halogénezett szénhidrogén, például metilénklorid jelenlétében, és/vagy inert gázatmoszférában, például nitrogéngáz alatt végezzük. Ha a fenti eljárás során közbenső termékként keletkezett imidhalogenidet egy alkohol helyett egy karbonsav, főleg egy sztérikusan gátolt karbonsav valamely sójával, például alkálifémsójával reagáltatjuk, olyan I általános képletű vegyületet kapunk, melyben R]a acilcsoport. Egy olyan keletkezett vegyületben, melyben Ria acilcsoportot jelent, e csoportok egyikét, előnyösen a sztérikusan kevésbé gátoltat például hidrolízissel vagy aminolízissel szelektíven- eltávolíthatjuk. Bizonyos, a találmány szerinti vegyületek acilaminocsoportjában levő Rya acilcsoportok, —például az 5-amino-karboxi-valeril-csoport, ahol a karboxilcsoport például észterezéssel, főleg difenilmetilcsoporttal, és/vagy az aminocsoport például acilezéssel, például egy szerves karbonsav acilcsoportjával, például halogén-(rövidszénláncú)-alkanoil-, például diklóracetil- vagy ftaloilcsoporttal adott esetben védettek, egy nitrozálószerrel, például nitrozilkloriddal, egy karbociklusos arildiazoniumsóval, például benzoldiazoniumkloriddal, vagy egy pozitív halogéniont leadó szerrel, például egy N-halogén-amiddal vagy -imiddel, például N-halogén-szukcinimiddel történő kezeléssel, előnyösen egy megfelelő oldószer vagy oldószerelegy, például hangyasav, és egy nitro- vagy ciano-(rövidszénláncú)-alkán jelenlétében, és a keletkezett termékhez egy hidroxiltartalmú szert, például vizet, vagy egy rövidszénláncú alkanolt, például metanolt adva, vagy ha az R!3 5-amino-5-karboxi-valeril-csoportban-az aminocsoport szubsztituálatlan és a karboxilcsoport például észterezéssel védett, a vegyületet egy inert oldószerben, például dioxánban vagy egy halogénezett alifás szénhidrogénben, például metilénkloridban állni hagyva, és kívánt esetben a szabad vagy monoacilezett aminovegyületet önmagában ismert módon feldolgozva - lehasíthatok. Egy Rí" formilcsoport egy savas szerrel, például 5 p-toluolszulfonsavval vagy sósavval, egy enyhén bázikus szerrel, például híg ammóniaoldattal, vagy egy dekarbonilezőszerrel, például trisz-(trifenilfoszfin)-ródiumkloriddal kezelve is lehasítható. Egy Rt a triarilmetil-, például tritilcsoport pél-10 dául egy savas szerrel, például egy ásványi savval, például sósavval történő kezeléssel is lehasítható. Egy olyan I atalános képletű vegyületben, ahol Rta jelentése hidrogénatom, és a 3-helyzetű oxocsoport kívánt esetben például a fentiekben meg-15 adottak szerint védett, a szabad aminocsoportot önmagukban ismert módszerekkel, például egy savval, például egy karbonsavval, vagy annak valamely reakcióképes savszármazékával kezelve védhetjük. 20 Ha az acilezéshez egy szabad savat használunk, amely előnyösen védett, adott esetben jelenlevő funkciós csoportokat, például adott esetben aminocsoportot tartalmaz, általában egy megfelelő kondenzálószert, például egy karbodiimidet, például 25 N,N-dietü-, N,N'-dipropil-, N,N'-diizopropil-, N,N'-diciklohexil- vagy N-etil-N'-3-dímetilaminopropil-karbodiimidet, megfelelő karbonilvegyületeket, például karbonildiimidazolt vagy izoxazoliniumsókat, például N-etil-5-fenil-izoxazolinium-3'-szulfonátot és 30 N-terc-butil-5-metil-izoxazolinium-perklorátot, vagy egy megfelelő acilaminovegyületet, például 2-etoxi-1 -etoxikarbonil-1,2-dihidro-kinolint használunk. A kondenzációs reakciót előnyösen valamely, az alábbiakban leírt vízmentes reakcióközegben, pél-35 dául metilénkloridban, dimetilformamidban vagy acetonitrilben végezzük. Egy sav, — ahol az adott esetben jelenlevő csoportok, például aminocsoportok védettekamidkepző, funkciós származéka elsősorban egy 40 anhidrid, előnyösen egy vegyes anhidrid. Vegyes anhidridek például a szervetlen savakkal, főleg halogénhidrogénsavakkal alkotott vegyes anhidridek, azaz a savhalogenidek, például -klor idok vagy -bromidok, valamint a nitrogénhidrogénsawal al-45 kotott vegyes anhidridek, azaz a megfelelő savazidok, egy foszfortartalmú savval, például foszforsavval vagy foszforossawal, egy kéntartalmú savval, például kénsawal vagy hidrogéncianiddal alkotott vegyes anhidridek. További vegyes anhidridek pél-50 dául a szerves . savakkal, például szerves karbonsavakkal, például adott esetben például halogénatommal, például fluor- vagy klóratommal szubsztituált rövidszénláncú alkánkarbonsavakkal, például pivalinsawal vagy triklórecetsavval alkotott vegyes 55 anhidridek, vagy a szénsav félésztereivel, például főleg rövidszénláncú alkilfélésztereivel, például etilvagy izobutilfélészterével alkotott vegyes anhidridek, vagy ' szerves, főleg alifás vagy aromás szulfonsavakkal, például p-toluolszulfonsawal al-60 kotott vegyes anhidridek. Acilezőszerként ezenkívül belső anhidrideket, például keténeket, például diketént, izocianátokat (azaz a karbaminsav-vegyületek belső anhidridjeit) vagy karboxilcsoporttal szubsztituált hidroxil- vagy 65 aminocsoportokat tartalmazó karbonsavvegyületek •7
