168188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-cefém-3-on- 4-karbonsav-származékok előállítására
9 168188 10 menyek között megy végbe, mint amely azok előállítására használtunk, azaz egy megfelelő oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében, hűtés vagy enyhe melegítés közben, előnyösen -10 és +25 C° közötti hőmérsékleten, általában szobahőmérsékleten. Az új I általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely III általános képletű cefem-vegyületet, mely a 2,3- vagy 3,4-helyzetben egy kettőskötést tartalmaz, vagy annak valamely 1-oxidját egy persawal kezeljük, és egy keletkezett 3-formil-4-R2 A -karbonil-7-N-Ri a -amino-cefem-vegyületben —ahol Rxa , és R 2 A a fentiekben megadott jelentésű - vagy annak valamely 1-oxidjában a formiloxicsoportot hasítjuk, és kívánt esetben az előzőekben ismertetett utólagos reakciókat elvégezzük. A fenti reakciót a Bayer—Viliinger oxidációs módszer szerint végezzük. A fenti oxidáció során előnyösen szervetlen persavakat - melyek nem-fémes elemekből állnak - szerves persavakat, vagy hidrogénperoxid és savak, főleg szerves karbonsavak (melyek íJisszociációs állandója legalább 10~5) elegyeit használjuk. Megfelelő szervetlen persav például a perjód- vagy perkénsav. Szerves persavak a megfelelő perkarbon- és perszulfonsavak, melyek önmagukban használhatók, vagy legfeljebb egyenértéknyi mennyiségű hidrogénperoxid és egy karbonsav elegyében in situ képződnek. Célszerű ezért a karbonsavat nagy feleslegben alkalmazni, például az ecetsavat oldószerként használjuk. Megfelelő persav például a perhangyasav, perecetsav, trifluorperecetsav, permaleinsav, perbenzoesav, 3-klórperbenzoesav, monoperftálsav vagy a p-toluolperszulfonsav. A reakciót előnyösen egy inert oldószer, például egy adott esetben halogénezett szénhidrogén, például metilénklorid vagy kloroform jelenlétében, előnyösen hűtés közben, például —10 és +20 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Egy keletkezett 3-formiloxi-4-R2 A -karbonil-7--N-R^-amino-cefem-vegyüleben - aholRi8 , és R 2 A a fent megadott jelentésű - a formiloxicsoportot szolvolízissel, főleg hidrolízissel, előnyösen egy bázikus szer, például egy alkálifémhidrogénkarbonát, például nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát jelenlétében hasítjuk le. A fenti oxidációs reakcióktól függően az I általános képletű vegyületeket vagy 1-oxidjaikat, vagy a két vegyület keverékét kapjuk. Egy ilyen keveréket az I általános képletű vegyületté és annak 1-oxidjává választhatunk szét, vagy azt egységesen az 1-oxiddá oxidálhatjuk. Az I általános képletű vegyület és 1-oxidja keverékét szokásos módszerekkel, például frakcionált kristályosítással, vagy kromatográfiával (például oszlop- vagy vékonyrétegkromatográfiával) az egyes komponensekre választhatjuk szét. Ezenkívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületkeveréket vagy egy keletkezett I általános képletű vegyületet 1-oxiddá oxidálhatunk. Ilyen szempontból megfelelő oxidálószerek a szervetlen persavak, melyeknek redoxpotenciálja legalább +1,5 Volt -és melyek nem-fémes elemekből állnak, a szerves persavak vagy hidrogénperoxid és savak, főleg szerves karbonsavak, melyek disszociációs állandója legalább 10_s — keverékei. Megfelelő szervetlen persav például a perjód- vagy perkénsav. Szerves persavak a megfelelő perkarbon- vagy perszulfonsavak, melyek önmagukban is adagol-5 hatók, vagy legalább egyenértéknyi mennyiségű hidrogénperoxid és egy karbonsav alkalmazásával in situ állíthatók elő. Célszerű ezért a karbonsavat nagy feleslegben alkalmazni, például akkor, ha ecetsavat alkalmazunk oldószerként. Megfelelő per-10 sav például a perhangyasav, perecetsav, pertrifluorecétsav, permaleinsav, perbenzoesav, 3-klórperbenzoesav, monoperftálsav vagy p-toluolperszulfonsav. Az oxidációt hidrogénperoxid és katalitikus 15 mennyiségű, legalább 10"s disszociációs konstanssá rendelkező sav felhasználásával végezzük, mikoris a savat alacsony koncentrációban, például 1—2% vagy ennél alacsonyabb koncentrációban használjuk, adhatunk azonban több savat is a reakcióelegyhez. 20 Az elegy oxidálóképessége elsősorban a sav erősségétől függ. Megfelelőek például a hidrogénperoxid és ecetsav, perklórsav vagy trifluorecetsav elegye. A fenti oxidációt megfelelő katalizátorok jelenlétében végezhetjük. így például a perkarbonsa-25 vakkal végzett oxidációt legalább 10"5 disszociációs állandóval rendelkező sav jelenlétében katalizálhatjuk, ahol a sav hatékonysága annak erősségétől függ. Katalizátorként alkalmas sav például az ecetsav, perklórsav és a trifluorecetsav. Általá-30 ban az oxidálószert legalább egyenértéknyi mennyiségben, előnyösen 10—20%-os feleslegben használjuk, mikoris azonban nagyobb felesleget, például akár 10-szeres felesleg oxidálószert is alkalmazhatunk. Az oxidációt enyhe körülmények között, 35 például -50 és +100 C°, előnyösen -10 és +40 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A cefam-3-on-vegyületeknek a megfelelő 1-oxidokká történő oxidálását ózonnal, valamint szerves hipohalogenit-vegyületekkel, például rövidszénláncú 40 alkil-hipokloritokkal, például terc-butilhipoklorittal történő kezeléssel is végezhetjük, mikoris inert oldószerek, például adott esetben halogénezett szénhidrogének, például metilénklorid jelenlétében, és -10 és +30 C° közötti hőmérsékleten dol-45 gozunk. Végezhetjük az' oxidációt ezenkívül perjodátvegyületekkel, például alkálifémperj ódátokkal, például káliumperjodáttal is, mikoris előnyösen vizes, 6 körüli pH-jú és -10 és +30 C° közötti hőmérsékletű reakcióközeget használunk, ezenkívül 50 jódbenzoldikloriddal, vizes közegben, előnyösen egy szerves bázis, például piridin jelenlétében, hűtés közben, —20 és 0 C° közötti hőmérsékleten, vagy bármely más olyan oxidálószerrel, mely tiocsoportnak szulfoxidcsoporttá történő átalakítására alkal-55 mas. A felhasznált oxidálószertől függően az la- vagy 1/3-oxidot, vagy a kettő keverékét kapjuk. Az I általános képletű vegyületek ketálszármazékait az önmagában ismert módszerekkel állít-60 hatjuk elő, például egy glikollal, tioglikollal vagy ditioglikollal történő kezeléssel, egy savas katalieátor, például p-toluolszulfonsav, egy Lewis-sav,. például cink-II-klorid (főleg tioglikol használata esetén, mikoris általában egy víz-abszorbeáló sBHrtt,, 65 például nátriumszulfátot használunk), vagy a$gp 5
