168188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-cefém-3-on- 4-karbonsav-származékok előállítására
168188 5 karboxil-, például fenil-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-, például difenilmetoxikarbonilcsoportként állhatnak, mikoris m értéke előnyösen 1, ha Ra fenilvagy hidroxifenilcsoport, és R2 A adott esetben 2-helyzetben halogén-, például klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-, főleg a-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncú alkoxi-, például terc-butiloxi-, vagy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-, például 2,2,2-triklóretoxi-, 2-jódetoxi- vagy 2-brómetoxi-csoportot, vagy adott esetben rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal szubsztituált difenilmetoxi-, például difenilmetoxi- vagy 4,4'-dimetoxi-difenilmetoxi-csoportot, továbbá tri-(rövidszénláncú)-alkilszililoxi-, például trimetilszililoxicsoportot jelent. A találmány tárgya elsősorban 7j3-(D-a-amino-a-Ra -acetilamino)-cefam-3-on- 4£-karbonsav-difenilmetilészter-származékok előállítására vonatkozik, ahol Ra jelentése fenil-, 4-hidroxifenil-, 2-tienilvagy 1,4-ciklohexadienil-csoport, és az aminocsoport előnyösen védett alakban, például acilaminocsoportként, például a-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncú alkoxikarbonilamino-, például terc-butiloxikarbonilamino-, vagy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonilamino-, például 2,2,2-triklóretoxikarbonilamino-, 2-jódetoxikarbonilamino- vagy 2-brómetoxikarbonilamino-, vagy adott esetben rövidszénláncú alkoxi- vagy nitrocsoportokkal szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonilamino-csoportként, például 4-metoxibenziloxikarbonilamino-csoportként áll, valamint az eljárás a 7 j3-amino-cefam-3-on-4£-karbonsav-difenirmetil észter és sóinak, mindenekelőtt pedig a 70-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenil-acetilamino)-cefam-3-on-4i;-karbonsav-difenilmetilészter előállítására. Az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy II általános képletű cefamvegyületben, vagy annak 1-oxidjában, ahol a képletben Rta , és R 2 A a fentiekben megadott jelentésű, a 3-helyzetü metiléncsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben a keletkezett I általános képletű vegyület és a megfelelő 1-oxid elegyét szétválasztjuk, vagy az I általános képletű vegyület 1-oxidjává oxidáljuk, és/vagy kívánt esetben valamely I általános képletű vegyületet 1-oxidjává oxidálunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett I általános képletű vegyületet ketállá alakítunk és ezt kívánt esetben utólagosan hasítjuk, és/vagy kívánt esetben a végtermékek definíciójának keretein belül egy keletkezett vegyületet egy másik I általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett, sóképző csoportot tartalmazó vegyületet sójává, vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté, vagy másik sóvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett izomerelegyet az egyes izomerekké választunk szét. A II általános képletű kiindulási anyagban a védett -C(=0)-R2A csoport a 4-helyzetben előnyösen a-konfigurációjú. Valamely II általános képletű kiindulási anyagban az R]a aminovédőcsoport főleg egy Ac acilcsoport, ahol az adott esetben jelenlevő szabad funkciós csoportok, például amino-, hidroxil-, karboxil- vagy foszfonocsoportok az önmagukban ismert módon, az aminocsoportok például acilezéssel, tritilezéssel, szililezéssel vagy sztannilálással, és a hidroxil-, karboxil- vagy foszfonocsoportok pedig például éterezéssel vagy észterezéssel, beleértve a szililezést és sztannilálást is, védettek 5 lehetnek, míg R2 A előnyösen a karbonilcsoporttal együtt főleg enyhe körülmények között hasítható, észterezett karboxilcsoportot alkotó éterezett hidroxilcsoport, ahol az R2 A karboxilvédőcsoportban adott esetben jelenlevő funkciós csoportok az 10 önmagában ismert módszerrel, például a fentiekben megadottak szerint védettek lehetnek. R2 A csoport például főleg egy adott esetben szubsztituált, például rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoportot vagy nitrocsoportot tartalmazó 1-fenil-15 -(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport, például adott esetben például a fentiekben megadott módon szubsztituált benziloxi- vagy difenilmetoxicsoport, például benzil-, 4-metoxibenzil-, 4-nitrobenzil-, difenilmetoxi- vagy 4,4'-dimetoxi-difenilmetoxi-csoport, 20 valamint egy adott esetben halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport, például egy a-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncú ; alkoxicsoport, például terc-butiloxi-, vagy 2-halo- ' gén-(rövidszénláncú)-alkoxicsoport, ahol a halogén-25 atom klór-, bróm- vagy jódatom lehet, elsősorban i 2,2,2-triklóretoxi-, 2-brómetoxi- vagy 2-jódetoxi- j csoport, valamint egy szerves szililoxi- vagy sztanniloxi-, például tri-(rövidszénláncú)-alkilszilil-, például trimetilszililcsoport. 30 A metiléncsoportnak a gyűrűrendszer 3-helyzetében egyidejűleg oxocsoport kialakítása közben történő oxidatív hasítást különböző módszerekkel végezhetjük. így alkalmazhatunk olyan oxidálószert, mely 35 közvetlenül az I általános képletű vegyületek képződéséhez vezet. Ilyenek főleg az olyan oxidálószerek, melyek hatértékű krómot tartalmaznak, például a dikromátok, például alkálifémdikromátok, például a káliumdikromát, melyet szokás szerint 40 vizes szerves oldószerek, például megfelelő vízzel elegyedő éterek, például dioxán, vagy ketonok, például aceton, és egy megfelelő sav, például egy ásványi sav, például kénsav jelenlétében használunk, vagy a krómtrioxid, melyet általában ecetsav, és 45 kívánt esetben egy adott esetben vizet is tartalmazó szerves oldószer jelenlétében használunk. Az oxidációt hűtés közben, például —90 C° és szobahőmérséklet, de legfeljebb enyhe melegítés, például legfeljebb 40 C° hőmérséklet mellett végezzük. 50 Olyan oxidálószereket is használhatunk, melyek glikolképződéshez vezetnek, melyek közbenső termékként keletkeznek, és melyek egy további oxidációs lépéssel oxidálhatók az I általános képletű vegyületekké. Az ilyen oxidálószerek elő-55 nyösen hét vegyértékű mangánt vagy nyolc vegyértékű ozmiumot vagy ruténiumot tartalmaznak, például a fenti elemek sói vagy oxidjai, így elsősorban például a permanganátvegyületek, például alkálifémpermanganátok, például a kálium-60 permanganát, vagy az oxidáló nehézfémoxidok, például ozmiumtetroxid vagy ruténiumtetroxid. Ezeket az oxidálószereket előnyösen oldószerek, például megfelelő éterek, például dioxán, ketonok, például aceton, adott esetben halogénezett alifás, 65 cikloalifás vagy aromás szénhidrogének, például 3
