168188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-cefém-3-on- 4-karbonsav-származékok előállítására
35 168188 36 acetüamino)-3-metilén-cefam4a-karbonsav-difenilmetilészter és a 7/3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a- f e n ilacetilamino)-3-metoxi-2-cefem4a-karb onsav-difenilmetilészter elegyét, (kitermelés: 0,012 g)' 0,45 Rf-értékkel a 7j3-(D-a-terc-butiloxikarbonilami- 5 no-a-fenilacetilamino)-3-metoxi-3-cefem4-karbonsav-difçnilmetilésztert (kitermelés: 0,042 g), majd 0,17 Rf-értékkel a 7ß-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-q-fenilacetilamino)-3-metoxi-3-cefem-4--karbonsav-difenilmetilészter-lj3-oxidot, illetve 10 0,07 Rf-értékkel az la-oxidot kapjuk. (Kitermelés: 0,011 g). A fenti eljárás során a 7ß-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-3-metilén-cefam4a-karbonsav-difenilmetilészter helyett a 7/3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-3- 15 -metilén-cefam-4a-karbonsav-4-nitrobenzilésztert vagy a 7ß-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-3-metil-n-cefam-4a-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert is használhatjuk, melyeket a 7ß-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-3-metilén- 20 -cefam-4a-karbonsav nátriumsójának 4-nitrobenzilbromiddal, illetve a 7ß-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-3-metilén-cefam4a-karbonsav reakcióképes, vegyes anhidridjének 2,2,2-triklóretanollal történő reagáltatásával állítunk elő, és így 25 a 7j3-(D-a-terc-butiloxi-karbonilamino-a-fenilacetila mi n o) - c e f am-3-on-4£-karbonsav-4-nitrobenzilészteren, illetve 7/3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-cefam-3-on-4£-karb onsa v-2,2,2-triklóretilészteren keresztül a 70-(D-a-terc-butiloxikarbo- 30 nil-amino-a-femlacetüamino)-3-metoxi-3-cefem4-karbonsav-4-nitrobenzilésztert, illetve a 7/3-(D-a-terc-butiloxikarbo nilamino-a-fenilacetilamino)-3 -metoxi-3--cefem4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapjuk. 17. példa 40 0,250 g 7|3-amino-cefam-3-on-4|-karbonsav-difenilmetilészter-4-rhetilfenilszulfonát - mely főleg a 7j3-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav-difenilmetilészter-4-metilfenilszulfonát enolformában van jelen -10 ml metilénHoridos oldatához 0,063 ml trilmetil- 45 klórszilánt és 0,044 ml piridint adunk, és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 0°-ra hűtjük. ' Az elegyhez 0,088 ml piridint és 0,092 ml fenilecetsavkloridot adunk, 1 órán át 0°-on, további egy órán át pedig szobahőmérsékleten reagáltatjuk, 50 majd 5 ml 1 : 1 arányú dioxán-víz eleggyel hígítjuk, és 10 percig keverjük. Ezután 50 ml metilénkloriddal hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mos- 55 suk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a 7|3-fenilacetilamino-cefam-3-on-4ij-karb onsav-difenilmetilésztert metilénkloriddal eluáljuk. Vékonyrétegkromatogram: Rf=0,55, etil- 60 acetát-piridin-víz rendszerben. UV-abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax = 283 mß) (e = 4400), IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,94, 5,12, 5,77, 5,93, 6,21 és 6,63 M-nál. Kitermelés: 0,270 g. 65 18. példa Hasonló módon, megfelelő kiindulási anyagokat választva, a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 7j3-[D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-(4--hidroxi-fenii)-acetilamino]-cefam-3-on4£--karb onsav-difenilmetilészter, 7/3-[D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-(2--tienil)-acetilamino]-cefam-3-on-4|-karbon'sav-difenilmetilészter, 7|3-[D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-(3-tienil)-acetilamino]-cefam-3-on-4?-karbonsav-difenilmetilészter, 7j3-[D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-(2-furil)-acetilamino]-cefam-3-on4|-karbonsav-difenilmetilészter, 7/3-[D<ï-butiloxikarbonilamino-a-(4-izotiazolil)-acetilamino]-cefam-3-on-4J-karbonsav-difenilmetilészter, 7j3-[D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-(1,4-ciklohexadienil)-acetilamino]-cefam-3-on-4^-karbonsav-difenilmetilészter, 7/3-(2-tienil)-acetilamino-cefam-3-on-4|-karbonsav-difenilmetilészter, 7j3-(l-tetrazolil)-acetilamino-cefam-3-on-4-|-karbonsav-difenilmetilészter, 7ß-(4-piridiltio)-acetilamino-cefam-3-on-4^-karb onsav-difenilmetilészter, 7/3-(4-aminopiridinium-acetilamino)-cefam-3--on-4^-karbonsav-difenilmetüészter és 7j3-[D-a-(2,2,2-triklóretoxikarboniloxi)-a-fenilacetilamino]-cefam-3-on-4|-karbonsav-difenilmetilészter. A találmány szerinti eljárással előállított vegyi leteket például a következőképpen alakíthatjul tovább: 19. példa 0,050 g 7|3-fenilacetilamino-cefam-3-on4£-karbonsav-difenilmetilészter és 0,020 g l-metil-3-(4-metilfenil)-triazén 5 ml benzollal készített oldatát két órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk (szilikagélen, 1 x 20 cm-es oszloppal, toluol-etilacetát 3:1 rendszerrel). Az UV-fényben látható zónát (Rf=0,18) acetonnal eluáljuk, ily módon 3-metoxi-7/3-fenilacetilamino-3-cefem4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. UV-abszorpciós spektrum (etanolban): Xmax = 264 m/z (e = 6300). IR-abszorpciós spektrum: jellemző sávok 2,94, 5,63, 5,83, 5,94, 6,26 és 6,68;u-nál. 20. példa 0,50 g 7/3-amino-cefam-3-on-4£-karbonsav-difenilmetilészter-4-metilfenilszulfonát - mely elsősorban enolformában, azaz 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav-difenilmetilészter-4-metilfenilszulfonátként van jelen - 25 ml metanolos oldatához a sárga szín 18
