168188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-cefém-3-on- 4-karbonsav-származékok előállítására
29 168188 30 7. példa 1,0 g 3-metilén-7/3-fenilacetilamino-cefam-4a-karbonsav-difenilmetilészter 100 ml metanolos oldatát —70° hőmérsékleten kezdődő kék színeződésig oxigén-ózon árammal kezeljük, majd az ózonfelesleget nitrogénárammal kihajtjuk. A reakcióelegyhez 0,4 ml dimetilszulfídot adunk és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 0°-ra hűtjük és 7/3-fenilacetilamino-cefam-3-on-4i;-karbonsav-difenilmetilésztert és 7/3-fenilacetilamino-cefam-3-on-4|-karbonsav-difenilmetilésztert tartalmazó oldathoz 0,10 g nátriumbórhidrid 5 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 30 percig 0°-on reagáltatjuk, a pH-értéket ecetsav hozzáadásával 6 körüli értékre állítjuk be, és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradéko't etilacetátban felvesszük, a szerves oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és teUtett vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, 2 :1 arányú tpluol-etilacetát eleggyel a 3£-hidroxi-7|3-fenüacetilamino-cefam-4£-karbonsav-difenilmetilésztert eluáljuk, amely aceton-dietiléter elegyből történő átkristályosítás után 157—160°-on olvad, [aß0 = +80° ± 1° (c = 0,492, dioxánban), UV-abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax = 258 mß (e = 850), IR-abszorpciós spektrum: (metilénkloridban) jellemző sávok 2,82, 2,94, 5,63, 5,74, 5,92, 6,25 és 6,63ju-nál. 8. példa 0,400 g 7/3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-3-metilén-cefam-4a-karbonsav-difenilmetilészter 40 ml metilénkloriddal készített oldatát 0°-ra hűtjük, és 0,0835 g tetracianoetilént adunk hozzá. A sárga oldatot 0°-on 0,773 mmól ózon felvételéig oxigén-ózon árammal kezeljük, majd nagyvákuumban 35° körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. A 70-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-cefam-3-on-4£-karbonsav-difenilmetilésztert tartalmazó maradékot 50 ml metanolban felvesszük, a sárga színeződés megmaradásáig dietiléteres diazometánoldatot adunk hozzá, majd csökkentett nyomáson 35° körüli hőmérsékleten bepároljuk. A maradékból 0,1 g-ot vékonyrétegkromatográfiásan (szilikagélen, etilacetát-toluol 1 : 1 rendszerrel) feldolgozzuk, így 0,5 Rf-értékű 3-metoxi-7j3-(D-a-terc-butuoxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk (kitermelés: 0,038 g), mely azonos a 4. példában előállított termékkel, 0,6 Rf-értékkel pedig a 7/3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-3-metilén-cefam-4a-karbonsav-difenilmetil észter kitermelés: 0,007 g, eluálódik. 9. példa 0,2 g 7j3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilac e tila min o) - 3 - metilén-cefam-4a-karbonsav-difenilmetilészter 3 ml metilénkloridos oldatát -22°-ra hűtjük, és hűtés közben először 0,026 ml piridint adunk hozzá, majd a kapott elegyet 1,31 mmól ózon átáramlásáig ózon-oxigén árammmal kezeljük. A reakcióelegyet ezután nagyvákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot vékonyrétegkromatógrá-5 fiásan tisztítjuk. A 70-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-cefam-3-on-4a-karbonsav-difenilmetilészter 0,5 Rf-értéket mutat (szilikagélen, 80 :10 :4 : 5 arányú toluol-aceton-metanol-ecetsav rendszerben), IR-abszorpciós spektrum (metilén-10 kloridban): jellemzős sávok 2,94, 3,40, 5,62, 5,77, 5,75-5,95 (széles sávok), 6,21 és 6,88ju-nál. Kitermelés: 0,009 g. 15 10. példa A 7|3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-cefam-3-on-4£-karbonsav-difenilmetilészternek 7/3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetíl-20 amino)-3-metilén-cefam-4a-karbonsav-difenilmetilészterből történő előállítását előnyösen folyamatosan végezzük el: 7j3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetil-25 amino)-3-metilén-cefam-4a-karbonsav-difenilmetilészter 1%-os metilénkloridos, 0°-ra hűtött oldatát töltettel (például Raschig-gyűrűkkel) ellátott, kb. 3 cm átmérőjű reaktorcsövön engedjük keresztül, és ellenáramban ózon-oxigénáramot vezetünk keresztül 30 a rendszeren, 0,245 mmól ózon/perc sebességgel. A gázáramot úgy szabályozzuk, hogy a reaktorcsövön óránként 700 ml gázelegy áramoljon keresztül. A 7/3 - ( D -a -1 e rc-butiloxikarb onilamino-a-fenilace tilamino ) - 3 - metilén-cefam-4a-karbonsav-difenilmetilészter-35 -oldat tartózkodási ideje a reaktorban 15 perc. Az ozonidot tartalmazó reakcióelegyet közvetlenül egy metilénkloridos dimetilszulfid-oldatot tartalmazó feltétbe engedjük, míg a dimetilszulfid-felesleg 5%-os lesz ekkor a feltétet kicseréljük. Az így 40 kapott 7|3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilace-tilamino)-cefam-3-on-4£-karbonsav-difenilmetilészter-oldatot csökkentett nyomáson 35° hőmérsékleten bepároljuk, és a maradékot például a 4. példában leírtak szerint metanolban felvesszük és uietiléteres 45 diazometán-oldattal kezeljük. így a 3-metoxi-70--(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapjuk, amely megegyezik a 4. példa termékével. 11. példa 5 g 3-metilén-7j3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino<x - f e n il a cetilamino)-cef am-4a-karbonsav-difenilmetil-55 észter és 500 ml metilénklorid elegyét -70° hőmérsékleten az előző példákban megadott módon 1,15 egyenértéknyi ózonnal kezeljük, majd 2 ml dimetilszulfídot adunk hozzá és az elegyet 1 órán át -70°-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten 60 keverjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A 7 ß - ( D -a -1 e rc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-cefam-3-on-4^-karbonsav-difenilmetilésztert tartalmazó maradékot 150 ml metanolban oldjuk, és 0°-on dietiléteres diazo-n-bután-oldatot adunk 65 hozzá, megmaradó sárga szín jelentkezéséig. 15 perc 15
