168188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-cefém-3-on- 4-karbonsav-származékok előállítására
31 168188 32 múlva az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával, szilikagélen, 75:25 arányú toluol-etilacetát rendszerrel tisztítjuk. Az UV-fénnyel kimutatható, körülbelül 0,35 Rf-értékű zóna a 3-n-butiloxi- 5 -7j3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter, melyet szilikagélen ismételten kromatografálva tisztítunk és dioxánból liofilizálunk. [a]2 D ° = +11° ± 1° (c = 0,98, kloroformban). UV-abszorpciós spektrum (95%-os 10 vizes etanolban); Xmax = 264 m/J (e = 6100), IR-abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,88, 5,63, 5,84 (váll), 5,88, 6,26 és 6,71 /i-nál. Kitermelés: 1,58 g. 12. példa 0,258 g 3-metilen-7ß-fenilacetilamino-cefam-4a-karbonsav-difenilmetilészter-l-oxid 50 ml metanolos 20 oldatát —65°-on oxigén-ózon (20 mmól ózon/perc) árammal kezeljük, a kék színeződés megmaradásáig. A reakcióelegyet ezután 0,5 ml dimetilszulfiddal kezeljük, 20 percig - 65°-on, és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyo- 25 máson bepároljuk. A 7j3-fenilacetilamino-cefam-3--on-4|-karbonsav-difenilmetilészter-1 -oxidot tartalmazó maradékot 20 ml metanolban felvesszük és 0°-on a sárga szín állandósulásáig éteres diazometán-oldatot adunk hozzá. 15 perces állás után a 30 reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, az UV-fénnyel kimutatható 0,20 Rf-értékű zónát (etilacetát rendszer előhívás jóddal) 1 : 1 arányú aceton-metanol eleggyel eluáljuk és így 35 3-metoxi-7j3-fenilacetilamino-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter-1-oxidot kapunk. UV-abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): ^max = 276 m/i (e = 7500), IR-abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,94, 5,56, 4 0 5,81, 5,92, 6,22 és 6,67 ju-nál. Kitermelés: 0,117 g. A fenti példában használt kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 0,50 g 3-metilén-7)3-fenüacetilamino-cefam-4a-karbonsav-difenilmetil- 45 észter 50 ml metilénkloridos, 0°-ra hűtött oldatához 0,19 g 3-klórperbenzoesav 10 ml metilénkloridos oldatát adjuk, és az elegyet 30 percen át nitrogénatmoszférában jégfürdőn keverjük. A reakcióelegyet 100 ml metilénkloriddal hígítjuk, kétszer 50 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk. A 3-metilén-7j3-fenil- 55 ac e t ilamino-cefam4a-karbonsav-difenilmetilészter-1 --oxidot 3-5% acetont tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk, majd aceton, dietiléter és hexán elegyéből átkristáíyosítjuk. Op.: 172-175°, [aß0 = -68° (c = 0,925, kloroformban), Rf = 0,25, toluol-etil-60 acetát 1 : 1 rendszerben. UV-abszorpciós spektrum: (95%-os etanolban) nincs specifikus abszorpció, IR-abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,96, 5,60, 5,74, 5,92, 6,24, 6,63 és 9,60//-nál. 65 13. példa 8,2 g 7j3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-3-metilén-cefam-4a-karbonsav-difeni!metilészter 800 ml metilénkloriddal készített, -70°-ra hűtött oldatát 34 percen át oxigén-ózon (0,49 mól ózon/perc) árammal kezeljük, majd 3,5 ml dimetilszulfídot adunk hozzá, és egy órán át — 70°-on és 2 órán szobahőmérsékleten keverjük. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után az olajos maradékot, mely a 70--(D-a-1 e r c -butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-cefam-3-on-4£-karbonsav-difenilmetilésztert tartalmazza, 300 ml benzolban oldjuk, 3,28 g l-etil-3-(4--metilfenil)-triazént adunk hozzá, és egy órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 360 g szilikagélen kromatografáljuk, az amorf 3-etoxi-7/5-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-3-eefem-4-karbonsav-difenilmetilésztert 4 : 1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Kitermelés: 3,42 g. Vékonyrétegkromatográfia: (szilikagélen) Rf=0,28 toluol-etilacetát S-rendszerben. UV-abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax= 258 m/i (e = 7000) és Àmax = 264 m// (e = 6900)), IR-abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,96, 5,64, 5,90, 6,28 és 6,73yu-nál. 14. példa 15 g 3-metilén-70-(D-a-terc-butiloxikarbonilamin o -a-fenüacetilamino)-cefam-4a-karbonsav-difenilmetilészter 1500 ml metilénkloriddal készített oldatát —65°-on 62 percig oxigén-ózon (0,5 mmól ózon/perc) árammal kezeljük, majd —70° hőmérsékleten 8,7 ml dimetilszulfídot adunk hozzá, ezen a hőmérsékleten egy órán át, és további két óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers 7/3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-cefam-3-on-4£-karbonsav-difenilmetilésztert tartalmazó maradékot 350 ml benzolban oldjuk és 11 g l-benzil-3-(4-metilfenil)-triazént adunk hozzá, majd az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 100 ml 2 n vizes sósavoldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 650 g szilikagélen kromatografáljuk, 15% etilacetátot tartalmazó toluollal a vékonyrétegkromatográfiásan egységes 3-benziloxi-7/3-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilésztert eluáljuk. Kitermelés: 5,3 g. Vékonyrétegkromatogram (szilikagélen, előhívás jóddal): Rf=0,34, toluol-etilacetát 3:1 rendszerben. [a]l° = +7° ± 1° (c = 0,97, kloroformban), UV-abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax = 258 m/i (e = 6880) és 264 m// (e = 6800), Xván = 280 m/i (e = 6300), IR-abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,96, 5,88, 6,26 és 6,72 /Lí-nál. 16
