168188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-cefém-3-on- 4-karbonsav-származékok előállítására
27 168188 28 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3 cm átmérőjű kromatografáló oszlopot 350 g cinkporral töltünk meg, 10 percen át 0,1 mólos, 5 0,1 n sósavval készített higany-II-klorid oldattal amalgámozzuk, és sok vízzel, majd kevés 1 n sósavval mossuk. A redukciós csőre 55 g zöld króm-IH-klorid 55 ml vízzel és 11 ml 2n kénsawal készített oldatát folyatjuk, és az elfolyást úgy io szabályozzuk, hogy a nitrogénatmoszférában tartott reakcióedénybe tiszta kék króm-II-klorid-oldat csepegjen. A kék króm-II-klorid-oldathoz ezután 92 g nátriumacetát 180 ml levegőtlenített vízzel készített oldatát adjuk, mikoris az oldat vörösre színeződik, 15 és kristályos króm-II-acetát válik ki. A csapadék kiválása után a felülúszót elválasztjuk és a króm-II-acetátot kétszer 250-250 ml levegőtől mentes vízzel mossuk. A nedves króm-II- 20 -acetáthoz 10,0 g 3-acetoximetil-7|3-(D-a-terc-butilo x i k a rb onilamino-a-fenilacetil-amino)-3-cefem-4-karbonsav 200 ml dimetilszulfoxidos oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 15 órán át nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából 25 a reakcióelegyet 30 percig levegőztetjük, majd 100 g Na-ciklusú polisztirolszulfonsav-ioncserélő (Dowex 50 W) és 1000 ml víz hozzáadásával egy órán át keverjük. Az ioncserélő eltávolítása után a pH-értéket 6n sósavval 2 értékre állítjuk, és a 30 vizes fázist háromszor 2000-2000 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat 1000 ml telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 35 A keletkezett nyersterméket 100 ml metanolban oldjuk és 6 g difenildiazometán 30 ml benzolos oldatával 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A bepárolás után keletkezett nyersterméket 500 g szilikagélen kromatografáljuk, a 3-metilén-7/3-(D-a- 40 -terc-butiloxikarbonilamino-a-fenilacetilamino)-cefam-4a-karbonsav-difenilmetilésztert 4: 1 arányú petroléter-etilacetát eleggyel eluáljuk, és metilénkloríd-hexán elegyből átkristályosítva 156—158° olvadáspontú terméket kapunk. [a]o0 = —50° ±1° 45 (c = 0,713, kloroformban), UV-abszorpciós spektrum: (95%-os etanolban) Xmax = 258 mju (e = 990), IR-abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,94, 5,64, 5,74, 5,88 (váll) és 6,71 M-nál. 50 5. példa 1,0 g 3-metilén-7)3-fenilacetüamino-cefam-4o:-kar- 55 bonsav-difenilmetilészter 250 ml metilénkloriddal készített oldatát -70° hőmérsékleten 8,5 órán át oxigén-ózon gázárammal (0,265 mmól ózon/perc) kezeljük, majd a reakcióelegyhez 1 ml dimetilszulfidot adunk. Az elegyet további 30 percen át 60 -70°-on, majd 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A 7j3-fenilacetüamino-cefam-3-on-4£-karbonsav-difenilmetilésztert és a 7|3-fenilacetilamino-cefam-3--on-4a-karbonsav-difenilmetilészter-1 -oxidot tártai- 65 mázó maradékot 50 ml metanolban felvesszük, és 0° hőmérsékleten diazometán felesleget (dietiléteres oldatként) adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 0° hőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, a 3-metoxi-7j3-fenilacetilamino-2-cefern-4a-karbonsav-difenilmetilésztert 4 : 1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Rf=0,57, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben. Op. = 174-177°, metilénklorid-pentán elegyből történő átkristályosítás után, UV-abszorpciós spektrum: (95%-os vizes etanolban) Xmax = 258 m//(e = 4310), IR-abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,96, 5,60, 5,71, 5,92, 6,15 és 6,66M-nál, (kitermelés: 0,12 g) e vegyület után a 3-metoxi-7/3-fenila ce t il ami n o- 3 - c efem-4-karbonsav-difenilmetilészter eluálódik. Rf=0,37, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben, UV-abszorpciós spektrum (95%-os etanolban):Xmax = 258 m/i (e = 6340), Xmax = 264 m/Li (e = 6350) és Xv án = 261 m/u (e = 5600), IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,94, 3,02, 5,62, 5,67 (váll), 5,81, 5,92, 6,23 és 6,67 ß-na\ (kitermelés: 0,54 g), majd etilacetáttal a 3-metoxi-7|3-fenilacetilamino-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter-l-oxid eluálódik, melynek Rf-értéke 0,31, etilacetátban, op.: 152-155°, aceton-dietiléter elegyből átkristályosítva, UV-abszorpciós spektrürn (95%-os vizes etanolban): Xmax = 288 mß (e = 3610) és Xváil = 247 mju, IR-spektrum (metilénkloridban): jellemzős sávok 2,94, 5,59, 5,81, 5,95, 6,22 és 6,61 M-nál. Kitermelés: 0,173 g. 6. példa 0,50 g 3-metilén-7j3-fenilacetilamino-cefam-4a-karbonsav-difenilmetilészter 50 ml metanolos oldatát —70° hőmérsékleten kék szín megjelenéséig oxigén-ózon árammal kezeljük. Az ózonfelesleget nitrogénárammal kiűzzük, majd az elegyhez 0,5 ml dimetilszulfidot adunk és 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A 7(3-fenilacetilamino-cefam-3--on-4£-karbonsav-difenilmetilésztert és a 7/3-fenilacetilamino-cefam-3-on-4i;-karbonsav-difenilrnetilészter-1 -oxidot tartalmazó reakcióelegyet szárazra pároljuk, csökkentett nyomáson, a maradékot 10 ml piridinben felvesszük, 5 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá és 16 órán át 0°-on állni hagyjuk. Az oldatot ezután nagyvákuumban szárazra pároljuk, a maradékot etilacetátban felvesszük, és a szerves oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk, mikoris 4 : 1 arányú toluol-etilacetát eleggyel a 3-acetiloxi-7|3-fenilacetilamino-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilésztert eluáljuk, majd a terméket aceton és dietiléter elegyéből átkristályosítva annak olvadáspontja 158-160°. UV-abszorpciós spektrum (95%-os etanolban): Xmax = 258 mß (e = 6580) és 264 mß (e = 6550), IR-abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,95, 5,59, 5,69 (váll), 5,78, 5,91, 6,06 (váll) és 6,67M"nál- Kitermelés: 0,304 g. 14
