168175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-illetve 7-alfa(2-oxo-imidazolidin-1-il)- tiokarbonil-amino-acetamido- penám- illetve -cefém-karbonsav-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 168175 12 influenzae, Bordetella bronchiseptica, Staphylococcus aureus 133, Neisseria catarrhalis sp., Diplococcus pneumoniae sp., Streptococcus pyogenes W., Enterococcus sp., Lactobacillus sp., Corynebacterium diphteriae gravis, Corynebacterium pyogenes M. Clostridium botulinium: Clostridium tetani, Borrelia sp., Mycoplasma sp. Az alábbi táblázatban a találmány szerinti vegyületek néhány képviselőjének a Streptococcus faecalis ATCC 9790 baktérium-törzs elleni hatását hasonlítjuk össze egy, a technika állásából (162 205 sz. magyar szabadalmi leírásból) ismert vegyületével. Vegyület Minimális gátló koncentráció (E/ml) Streptococcus faecalis ATCC 9790 esetén „A" találmány szerint: 1. példa vegyülete 2. példa vegyülete 3. példa vegyülete 25 2-4 2-4 2-4 10 15 20 25 „A" vegyület: D-6-[a-(2-oxo-imidazolidin-l-ü)-karbonil-amino-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav B) In vivi kísérletek Állatkísérleteinkben CFX törzshöz tartozó fehér egereket az alábbi táblázatban megadott baktériumokkal intraperitoneálisan megfertőztünk, utána az 1. példa szerinti vegyülettel kezeltük. A kezelés után 24 órával megállapítottuk az EDS0 értéket, vagyis azt a dózist, amelynek beadása után 24 órával a fertőzött állatok fele még élt. *) egyszeri kezelés fertőzés után 30 perccel ++) kétszeri kezelés fertőzés után 30, illetve 90 perccel, ++++) négyszeri kezelés fertőzés után 30 perccel, 2 órával, 4 órával, majd 6 órával. Baktérium EDS0 (Egységek/kg testsúly) 30 35 40 45 50 Escherichia coli C 165 + ) 1x100 000 Stapheylococcus aureus 133 +) 1 x 5000 Klebsiella++ ) 2x 75 000 Pseudomonas aeruginosa ****) 4 x 150 000 Megjegyzés: 5 9514 x 10 s egység = 1 mól penicillin 55 60 65 A többi találmány szerinti vegyület hatása hasonló volt. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről megvilágítjuk. Mivel a szakirodalomban a penicillin-nomenklatúrát elterjedtebben használják, a példákban szereplő szubsztituált acetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavakat, valamint azok kiindulási anyagait a penicillin-nomenklatúra szerint nevezzük el. Példa: az 1. példa végtermékét, a D-6-[a-/(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-tiokarbonil-amino-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-nátriumsót a fentiek értelmében tehátE>-a-[(2-oxo-imidazolidin-l-il)-tiokarbonil-amino]-benzilpenicillin-nátriumsónak nevezzük. A példákban alkalmazott a-aminobenzilpenicillin mintegy 14% vizet tartalmazott, de vízmentes a-aminobenzilpenicillin (vö.: 3 114 445 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) szintén alkalmazható. A példákban alkalmazott a-amino-p-hidroxibenzil-penicillin mintegy 13% vizet tartalmazott, a vízmentes a-amino-p-hidroxibenzil-penicillin alkalmazása azonban szintén lehetséges. A példákban alkalmazott 6-[2-amino-2-(l,4-ciklohexadién-1 -ü)-acetamido]-penicillánsav vízmentes volt. A példákban alkalmazott 7-a-amino-a-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav körülbelül 5% vizet tartalmazott, a vízmentes 7-(a-amino-a-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav alkalmazása azonban szintén lehetséges. A példákban alkalmazott 7-a-amino-a-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav 8% vizet tartalmazott, használhatunk azonban vízmentes 7-(a-amino-a-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat is. Az. „Ampicillin" kifejezésen olyan a-aminobenzilpenicillint értünk, amelynek oldallánca D- (=R-) konfigurációjú. Ugyanez az oldallánc-konfiguráció az „amoxicillin "-nek nevezett a-amino-p-hidroxibenzil-penicilinre, valamint az „epicillin"-nek nevezett a-amino-a-(l ,4-ciklohexadién-1 -il)-metil-penicillinre is jellemző. A „cefalexin" kifejezésen olyan 7-(a-amino-a-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat értünk, amelynek oldallánca D- (=R-) konfigurációjú. Ugyanez a „cefaloglicin"-nek nevezett 7-(a-amin o -a- f e n il-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavra is jellemző. A találmány szerinti vegyületek NMR-spektrumait CD3 OD-oldatban vettük fel. A zárójelben feltüntetett rövidítések az alábbi jelentésűek: m = multiplett AB = AB-rendszer A2 B 2 = A2 B 2 - rendszer s = szingulett d =dublett t = triple« q = kvadruplett Az infravörös színképeket nujol-szuszpenzióban vettük fel. A találmány szerinti vegyületek /Maktám-tartalmát az infravörös színkép /Maktámkarbonil-sávjának extinkciójából állapítottuk meg. 6
