168175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-illetve 7-alfa(2-oxo-imidazolidin-1-il)- tiokarbonil-amino-acetamido- penám- illetve -cefém-karbonsav-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 168175 14 1. példa A)75 súlyrész imidazolidin-2-on 1500 térfogatrész tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját mintegy 5 C°-ra lehűtjük. További jeges hűtés és keverés mellett 69 térfogatrész tiofoszgént csepegtetünk a szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 0 C°-on egy éjszakán át, szobahőmérsékleten még 3 órán át keverjük. A keletkezett csapadékot leszívatjuk. A szűrletből egy idő múlva újra csapadék válik ki. A csapadékot egyesítjük és acetonból átkristályosítjuk. Hozam: 53,6 súlyrész (V) képletü 1-klórtiokarbonil-2-oxo-imidazolidin. Elemzési adatok: Számított: Talált: C =29,2%, N = 17,0%, C =29,8%, N = 17,0%, H S H S = 3,0%, = 19,5%, = 3,2%, = 19,2%. IR-sávok 1750 cm" 1 hullámhossznál. NMR-jelek: T=5,8-6,7 (m, 4H) (DMSO-d6 -ban) A többi ilyen típusú kiindulási anyagot azonos módon állítjuk elő. B) 4,0 súlyrész ampicillint szobahőmérsékleten 100 térfogatrész diklórmetán és 4,2 térfogatrész trietilamin elegyében oldunk. Az oldathoz 7,0 súlyrész vízmentes magnéziumszulfátot adunk, az elegyet 1 órán keresztül erélyesen keverjük, majd a szárítóanyagot leszűrjük. A szűrlethez 1,8 súlyrész l-klórtiokarbonil-2-oxo-imidazolidint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Utána a reakcióelegyet 7,0pH-jú vízzel elegyítjük, a vizes fázist elválasztjuk, rárétegezzük éter és etilacetát 1 : 1 arányú elegyét, majd keverés közben a vizes fázis pH értékét 2,0-ra beállítjuk. Az elválasztott szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd a penicillin nátriumsóját metanol tartalmú éterrel készített 1 m nátrium-2-etil-hexanoát-oldattal kicsapjuk. A kicsapott termék olajszerű. A terméket metanolban oldjuk, majd éterrel kicsapjuk, így a nátriumsót por alakú, leszívatható formában kapjuk. A íeszívatott sót éterrel mossuk,. és utána 2 napon át P40 10 -et és paraffint tartalmazó exszikkátorban szárítjuk. Hozam: 3,2 súlyrész (VI) képletű D-a -f(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-tiokarbonilamino]-benzilpenicillin-nátrium. /3-laktám-tartalom: mintegy 95%. *~ Infravörös színkép: karbonilsávok 1770, 1670, 1610 és 1535 cm" 1. NMR-jelek: r = 2,4-2,75 (m, 5H), 4,4 (s, 1H), 4,45-4,65 (AB, 2H), 5,8 (s, 1H), 5,8-6,55 (A2B 2 , 4H) és 8,3-8,6 ppm (d, 6H). Elemzési adatok (a 3% víztartalmat beszámítva): Számított: Talált: C =46,5%, N = 13,6%, C =46,2%, N = 13,5%, H = 4,1%, S =12,4%, H = 5,0%, S =12,5%. -oxo-imidazolidint adunk az oldathoz. Eközben és később is az elegy pH értékét trietilaminnal 7,0-on tartjuk. A reakcióelegyet addig keverjük, amíg a fenti pH érték betartásához további trietilamin 5 adagolása már nem szükség«. Ez körülbelül 1 ólát vesz igénybe. Utána az elegyet azonos térfogatú vízzel hígítjuk, a pH értéket 6,5-re beállítjuk, a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, a megmaradt vizes oldatra éter és etilacetát 1 : 1 arányú 10 elegyét rétegezzük, majd keverés és enyhe hűtés közben pH 2,0-ra savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk. Végül a B) pont alatt leírt módon a nátriumsót állítjuk elő. 15 Hozam: 3,9 súlyrész D-a-[(2-oxo-imidazolidin-l-il)-tiokarbonilamino]-benzilpenicillin-nátriurn. /3-laktám-tartalom: mintegy 91%. Az infravörös színkép és az MNR-jelek a B) pont alatt megadottal egyezik. 20 Elemzési adatok (a 3,8% víztartalom figyelembevételével): H = 4,6%, S =12,3%, 25 Talált: C =4i,7%, H = 5,8%, S =12,0%. 30 35 40 45 50 55 60 C) 4,0 súlyrész ampicillint 40 térfogatrész 80%-os vizes tetrahidrofuránban feloldunk, amikor is a pH értéket trietilaminnal 8,0-ra állítjuk. Keverés közben 20C°-on 1,6 súlyrész l-klórtiokarbonil-2- 65 Számított: C =46,3%, N = 13,5%, Talált: C =45,7%, N = 13,1%, D) 4,0 súlyrész ampicillint 40 térfogatrész vízben az ahhoz éppen szükséges mennyiségű vizes 2 n nátriumhidroxid-oldattal szobahőmérsékleten pH 8,0—8,5 mellett oldatba viszünk. Keverés közben 20C°-on mintegy 15 perc alatt 1,6 súlyrész l-klórtiokarbonil-2-oxo-imidazolidint adunk az oldathoz. Eközben és utána is a pH értéket 2n nátriumhidroxid-oldat adagolásával 7,0-on tartjuk. A megadott pH érték mellett az elegyet még 30 percen át keverjük, majd hűtés és keverés közben In sósavval pH 2-re savanyítjuk, amikor is a penicillinsav kristályos alakban kiválik. 30 perc elteltével a terméket leszívatjuk, vízzel mossuk, majd exszikkátorban szárítjuk. Hozam: 2,8 súlyrész D-a-[(2-oxo-imidazolidin-l-il)-tiokarbonilamino]-benzilpenicillin. ß-laktamtartalom: kb. 78%. Infravörös színkép: karbonilsávok 1790, 1730, 1700 (váll), 1670 és 1530 cm" 1 hullámhossznál. NMR-jelek: r = 2,4-2,8 (m, 5H-), 4,5 (s, 1H-), 4,35-4,6 (AB, 2H-), 5,7 (s, 1H-), 5,85-6,6 (A2B 2 , 4H-) és 8,35-8,6 ppm (d, 6H-). Elemzési adatok (4,8% víztartalom figyelembevételével): Számított: Talált: 2. példa C =47,9%, N = 14,0%, C =48,4%, N = 14,0%, H = 5,1%, S =12,7%, H = 4,8%, S =12,5%. 1,5 súlyrész amoxicillinből és 0,6 súlyrész l-klórtiokarbonil-2-oxo-imidazolidinbŐl az 1 c) példában leírt módon (VU!) képletű D-a-[(2-oxo-imidazolidin-l-il)-tiokarbonilamino]-p-hidroxibenzil-penicillin-nátriumot állítunk elő. 7
