168153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-(alkil-amino)-uracil- származékok előállítására
3 168153 4 1879-1890 (1951) irodalmi helyről ismert. Ezek a vegyületek azonban a 4-helyzetben szabad aminocsoportot hordoznak. Az új I általános képletű uracil-származékok igen kedvező koleretikus és diuretikus hatásúak, s valamint csökkentik a vérszérum koleszterintükrét. A találmány értelmében az új I általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy 10 a) valamely II általános képletű 4-halogén-uracü-származékot - ahol R1, R 2 és R 3 jelentése a fenti, míg Hal halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent - valamely III általános képletű aminnal - ahol R4 és R 5 jelentése a fenti - 15 reagáltatunk, vagy b) valamely IV általános képletű 4-(alkil-amino)-uracil-származékot - ahol R1, R 2 , R 4 és Rs jelentése a fenti - az 5-helyzetben önmagában ismert módon. nitrózálunk, majd redukálunk, vagy 20 c) valamely V általános képletű 4-amino-uracil-származékot - ahol R1, R 2 és R 3 jelentése a fenti — valamely VI általános képletű amin-hidrokloriddal - ahol R4 és R 5 jelentése a fenti -reagáltatunk, és kívánt esetben -NR4 R 5 csoport- 25 ként adott esetben egy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fénilszulfbnílcsoporttal helyettesített —NH-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek előállítására egy, -NR4R S csoportként hidroxilcsoporttal he-i 30 lyettesített — NH-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületet adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített fenilszulfokloriddal reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott I általános képletű vegyületet megfelelő 35 szerves vagy szervetlen savval végzett kezeléssel gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk. A II és az V általános képletű kiindulási 40 vegyületek a J. Org. Chem., 10, 1879-1890 (1951) irodalmi helyen, míg á IV általános képletű kiindulási vegyületek a Liebigs Annalen, 692, 134-150 (1966) irodalmi helyen ismertetett módon állíthatók elő. 45 A gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sók előállítása szokásos módon a bázis szerves oldószerekben (így például etanolban) végzett feloldása, majd a kapott oldat- 50 hoz a szükséges savmennyiség adagolása útján végezhető. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa l,3-di-(n-Butil)-6-[(j3-hidroxÍ-etil)-amino]-uracil előállítása 50 a) 181,0 g (0,71 mól) 1,3-di-(n-butil)-6-klór-uracil és 256,5 g (4,2 mól) etanolamin 500 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 percen át forraljuk. A lehűtött oldatból kivált 65 kristályokról az anyalúgot leszívatjuk, majd a kristályokat vízből átkristályosítjuk. így 191,6 g (az elméletileg kapható mennyiség 97%-a) 1,3-di-(n-butil)-6-[03-hidroxi-etil)-amino]-uracilt kapunk, amelynek olvadáspontja 115-117,5 C°. Elemzési eredmények: számított: C =59,30%, H =8,90%, N = 14,82%, talált: C =59,22%, H = 8,84%, N = 14,73%. Magmágneses rezonancia-spektrum (a továbbiakban NMR): 6,5 ppm (triplett, 1 proton) 4,8 ppm (triplett, 2 proton) 3,0-3,7 ppm (multiplett, 8 proton) 0,9-1,5 ppm (multiplett, 14 proton) Infravörös spektrum: 3250, 1682, 1610, 1575 és 1540 cm-1 Ibolyántúli spektrum: 268//, E}%m =784,0 (metanolban felvéve). b) 4,78 g (0,02 mól) 1,3-di-(n-butil)-6-amino-uracilt 0,24 g (0,04 mól) aminoetanollal és 0,19 g (0,02 mól) aminoetanol-hidrokloriddal 17 órán át 150C°-on tartunk. A reakció befejeződése abból látható, hogy már több ammónia nem fejlődik. Lehűtés után a kivált kristályokról az anyalúgot leszívatjuk, majd a kristályokat vízből vagy benzol és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 115-117 C°. Hozam: 4,0 g (az elméletileg kapható mennyiség 71%-a). Ebben a példában az a) bekezdés szerinti előállítási módszer a találmány szerinti eljárás a) eljárásváltozatának, míg a b) bekezdés szerinti módszer a találmány szerinti eljárás c) eljárásváltozatának felel meg. 2. példa 1,3-di-(n-Butil)-6-/ [0-(p-toluol-szuIfonil)-etil]-amino/-uracil 100 ml piridinben feloldunk 10 g (0,0354 mól) 1,3-di-(n-butil)-6-(2-hidroxietil)-amino-uracilt és 7,4 g (0,0388 mól) p-toluol-szulfokloridot, majd a kapott oldatot hosszabb időn át (mintegy 72 óra) —20 C°-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután a szokásos módon feldolgozzuk. A toluol-szulfonsavészteT víz beadagolása útján csapható ki, majd a kivált kristályokról az anyalúgot leszívatjuk, és a kristályokat metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 7,5 g (az elméletileg kapható mennyiség 49%-a 1,3-di-n-butü-6-/[0<p-toluol-szulfoml)-etil]-amino/-uracilt kapunk, amelynek olvadáspontja 102-103,5 C°. 2
