168136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4h-s-triazolo (4,3-a)(1,4) benzodiazepin-származékok előállítására
9 168136 10 Az A helyén IV képletű csoportot tartalmazó II általános képletű 2-[3-ftálimidometil)4H-1.2,4-triazol-4-il]-benzofenont kapunk abban az esetben, ha a VI általános képletű 3-amino-3,4-dihidro-4-hidroxi-4-fenil-kinazolint, ahol Rj, R2, R4 jelentése a fenti, a Vu képletű ftáloil-glicin aktív származékával, például savkloridjával, vegyes anhidridjével vagy imidazolidjével reagáltatjuk, ahol X jelentése klóratom, brómatom, -OCO-C2H s vagy egy VIII képletű csoport, majd a kapott terméket ecetsavval kezeljük. A 3-Amino-3,4-dihidro-4-hidroxi4-fenil-kinazolint Derieg E. és tsai szerint eljárással [J. Org. Chem: 36, 782 (1971)] állíthatjuk elő. 4. példa 5-Klór-2-[3-(ftálimidometil)-5-metil-4H-l,2,4--triazol-4-il]-benzofenon 2,26 g (0,01 mól) ftáloilglicint nitrogén atmoszférában 20 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz adunk, majd az elegyet jégfürdó'n lehűtjük és karbonildiimidazollal kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat tartjuk, jégfürdőn lehűtjük, majd 2,88 g (0,01 mól) 3-amino-6-klór-3,4-dihidro-4-hidroxi-4-fenil-kinazolinnak 25 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét adjuk hozzá. Az elegyet 42 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott olajos terméket 50 ml ecetsavval elegyítjük és 120 C° hőmérsékletű olajfürdőn 1 óra hosszat hőkezeljük. Ezt követően az ecetsavat vákuumban betöményítjük, a maradékot vízzel elegyítjük és nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és betöményítjük. A maradékot 400 g szilikagélen kromatografáljuk. A művelethez 2,5%-os metanol-97,5%-os kloroform-elegyet alkalmazunk. Az oszlopról lejövő terméket metilénklorid-etilacetát-elegyből átkristályosítva 0,24 g címszerinti vegyületet kapunk. Op.: 215-218 C°. Az anyalúgból további 0,135 g anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 216-218,5 C°. 5. példa 8-Klór-l -metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4] benzodiazepin 0,257 g (0,562 mmól) 5-klór-2-[3-(ftálimidometil)-5-metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]-benzofenont és 3 ml abszolút etanol elegyét 0,05 ml (1,04 mmól) hidrazinhidráttal kezeljük, majd olajfürdőn 80 percig 73 C°-on tartjuk. 30 perc után fehér szilárd anyag válik ki. A lehűtött elegyet vízzel elegyítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist só-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot 42 g szilikagélen kromatografáljuk. A művelethez 2% metanol és 98% kloroform elegyét alkalmazunk. 10 ml-es frakciókat szedünk. A címszerinti vegyületet a 5 33-57. frakciókból nyerjük ki. Az anyagot etilacetátból átkristályosítva 77 mg címszerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 229-230 C°. Az anyalúgból további 26 mg-ot nyerhetünk ki. Op.: 228-229,5 C°. 10 Analízis a C17 H 13 C1N 4 képletre: számított: C : 66,13%, H : 4,24%, Cl : 11,48%, N : 18,15%, 15 talált: C : 66,05%, H : 4,13%, Cl : 11,34%, N : 18,00%. 20 6. példa 8-Klór-l-metil-6-(o-klórfenil)4H-s-triazolo [4,3-a][l ,4] benzodiazepin 25 A3, példa szerint eljárva 2',5-diklór-2-[3-(hidroximetilén)-5-metil4H-l,2,4-triazol-4-il]-benzofenon, ftálimid és trimetilfoszfin elegyét tetrahidrofuránban dietilazodikarboxiláttal kezeljük. Ily módon 2 ',5-diklór-2-[3-(ftálimidometil)-5-metil-4H-1,2,4-tria-30 zol-4-il]-benzofenont kapunk. Op.: 262-265 C°. Analízis a C25H16CI2N4O3 képletre: számított: C : 61,11%, H : 3,28%, 35 Cl : 14,43%, N : 11,40%, talált: C : 60,77%, H : 3,26%, Cl : 14,49%, N : 11,45%. A 4. példa szerint eljárva 2',5-diklór-2-[3-(ftáli-40 midometil)-5-metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]-benzofenont etanolban hidrazinhidráttal reagáltatva 8-klór-l-metil-6-(o-klórfenil)4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepint kapunk. Op.: 223-225 C°. 10. példa 8-Klór-l -metil-6-fenil4H-s-triazolo[4,3-a][l ,4] benzodiazepin 50 5 g 5-klór-2-[3-(metilszulfoniloxi-metil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-benzofenont (lásd. 1. példa) oldunk fel vízmentes tetrahidrofuránban, majd az elegyhez 4 g hexametiléntetramin, 1 g káliumjodid 55 és 20 ml etanol elegyét adjuk. A reakcióelegyet 15 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával hőkezeljük, hűtjük, szűrjük, majd a szűrl#tet szárazra pároljuk. A kapott sárga nyúlós terméket kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot vízzel 60 extraháljuk, majd 300 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz 3% metanol és 97% kloroform elegyét alkalmazzuk. Az 52—132 frakciókból színtelen olajos terméket nyerhetünk ki, melyet etilacetátból kristályosítunk át. 800 mg címszerinti 65 vegyületet kapunk. 5
