168136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4h-s-triazolo (4,3-a)(1,4) benzodiazepin-származékok előállítására
7 168136 8 13. előállítás 2' ,5-Diklór-2-(3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)benzofenon A 6. előállításnál leírt módon 7-klór-l-metil-5--(o-klórfenil)-s-triazolo[4,3-a]kinolint acetonban nátriumperjodáttal és ruténiumdioxiddal oxidálunk. A kapott címszerinti vegyület olvadáspontja 147,5-148,5 C°. Analízis a deHuCljNsO képletre: számított: C : 57,85%, H 3,34%, Cl : 21,35%, N : 12,65%, talált: C : 57,70%, H : 3,21%, Cl : 21,58%, N : 12,47%. 14. előállítás 2\5-Diklór-2-[3-(hidroximetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-benzofenon A 7. előállításnál leírtak szerint 2',5-diklór-2--(3-metil4H-l ,2,4-triazol-4-il)-benzofenont xilolban 125 C°-on paraformaldehiddel reagáltatunk. A kapott címszerinti vegyület olvadáspontja 193,5-195 C°. A fenti előállítási módok szerint számos 1 általános képletű kiindulási vegyület állítható elő. 1. példa 8-Klór-l-metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepin 0,328 g (1,00 mmól) 5-klór-2-[3-(hidroximetil)-5--metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-benzofenont oldunk fel 5,0 ml stabilizált kloroformban. Az oldatot -20C°-ra lehűtjük, majd ehhez 0,206 ml (0,150 g, 1,5 mmól) trietilamint adunk és az elegyet 5 percig keverjük. Az oldathoz 0,106 ml (1,3 mmól) metánszulfonilkloridot csepegtetünk, majd 10 percig az elegyet keverjük. Ammóniagázt vezetünk a hideg oldat légterébe. Fehér csapadék keletkezik. A keverést -20C°-on 10 percig folytatjuk, majd a hőmérsékletet fokozatosan 25 C°-ra felemeljük. 20 perc eltelte után 3 ml frissen desztillált tetrahidrofuránt és 0,332 g (2,00 mmól) káliumjodidot adunk az elegyhez, majd a keverést 24 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet 5%-os nátriumhidroxidoldattal elegyítjük, kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízmentes nátriumszulfáttal vízmentesítjük, majd vákuumban bepároljuk. Olajos terméket kapunk. A kapott anyagot etilacetáttal eldörzsölve finom, fehér, tűs terméket kapunk. A kapott anyagot etilacetátból átkristályosítva 30 mg fehér tűs kristályokat kapunk. Op.: 228-230 C°, majd további 15 mg anyagot nyerhetünk ki. Op.: 215—223 C°. Ammónia helyett hexametiléntetramint is alkalmazhatunk. 2. példa 8-Klór-l-metil-6-(o-klórfenil)-4H-s-triazolo [4,3-a][ 1,4]-benzodiazepin 5 0,363 g (1,00 mmól) 2',5-diklór-2-[3-(hidroximetil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-benzofenont 5,0 ml metilénkloridban szuszpendálunk. A szuszpenziót -20C°-ra lehűtjük, majd 0,206 ml (0,150 g, 10 1,50 mmól) trietilamint és cseppenként 0,106 (1,3 mmól) metánszulfonilkloridot adunk hozzá. A kiindulási anyag a metánszulfonilklorid hozzáadása során feloldódik. 15 perc alatt a hőmérséklet fokozatosan 0 C°-ra emelkedik. A reakcióelegyet 15 jégre öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A kapott olajos terméket 5 ml 20 frissen desztillált tetrahidrofuránban feloldjuk, majd az oldathoz 0,332 g (2,00 mmól) káliumjodidot, majd gázhalmazállapotú ammóniát adunk. A reakcióelegyet ammóniával telítjük, majd az elegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és 24 óra hosszat 25 keverjük. Az oldatot telített vizes nátriumhidroxid-oldathoz adjuk, kloroformmal extraháljuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott olajos terméket etilacetát és metanol-etilacetát eleg'yéből árkristályosítva 30 25 mg barnás színű szilárd anyagot kapunk. Op.: 210-221 C°. A kapott anyagot etilacetátból átkristályosítva tiszta címszerinti vegyületet kapunk. Op.: 223-225 C°. 3. példa 5-Klór-2-[3-(ftálimidometil)-5-metil-4H-l ,2,4--triazol-4-il]-benzofenon 40 0,656 g (0,002 mól) 5-klór-2-[3-(hidroximetil)-5--metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-benzofenon, 0,324 g (0,0022 mól) ftálimid, 0,576 g (0,0022 mól) trifenilfoszfin és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán 45 elegyét nitrogénáramban keverünk. Az elegyhez 0,383 g (0,0022 mól) dietilazodikarboxilátot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 23 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot 75 g szilikagélen kromatog-50 rafáljuk. A művelethez 1,5% metanol és 98,5% kloroform elegyét alkalmazzuk. 10 ml-es frakciókat fogunk fel. A terméket a 31-57. frakciókból nyerjük ki. Az anyagot metanol-etilacetátból átkristályosítva 0,148 g címszerinti vegyületet kapunk 55 (217,5-219 C°) majd további 0,257 g (op.: 219-220 C°), 0,189 g (op.: 218,5-220 C°) és 0,082 g terméket (op.: 219-220,5 C°) nyerhetünk ki. Az analitikai minta olvadáspontja 219-221 C°. 60 Analízis a C2sH17 ClN 4 03 képletre: számított: C : 65,72%, H : 3,75%, Cl : 7,76%, N : 12,26%, talált: C : 65,86%, H : 3,83%, 65 Cl : 7,72%, N : 12,63%. 4
