168136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4h-s-triazolo (4,3-a)(1,4) benzodiazepin-származékok előállítására

3 168136 4 szerinti megoldás előnye, hogy olcsóbb kiindulási anyagot igényel, az eljárás egyszerűbb és a kapott hozamértékek magasabbak. 1. előállítás 2'-Benzoil-4'-klór-ace tanilid Keverés közben 81,3 g (1,037 mól) acetilkloridot adunk 200,0 g (0,864 mól) 2-amino-5-klór-benzofenonnak 68,4 g (0,864 mól) piridinnel és 4 liter vízmentes éterrel készült oldatához. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd 500 ml vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, az éteres fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és betöményítjük. A maradékot etilacetát --Skellysolve B hexán-ból kristályosítjuk át. 124,0 g 2'-benzoil-4'-klór-acetanilidet kapunk. Op.: 114-115 C°. Az anyalúgból további 67,8 g (op.: 113,5-114,5 C°) és 33,0g (op.: 113-114C°) címszerinti vegyületet kapunk. 2. előállítás 6-Klór-4-fenil-2( 1 H)-kinolon Az eljárást Drukker A. E. és tsaí módszere szerint [J. Heterocyclic Chem. 3, 359 (1966)] végezzük. Hozam 77%. Másik két módszer szerint is végezhetjük az eljárást [Bell S. C. és tsai: J. Org. Chem. 27, 562 (1962) és Reynolds G. A. és tsai: J. Amer. Chem. Soc. 72, 1852 (1950)]. 3. előállítás 2,6-Diklór-4-fenil-kinolin A címvegyületet Drukker A. E. és tsai fent leírt módszere szerint állítjuk elő. Hozam 62%. 4. előállítás 6-Klór-2-hidrazino-4-fenil-kinolin 2,7 g (0,01 mól) 2,6-diklór-4-fenil-kinolint és 6,8 g hidrazinhidrátot nitrogénáramban 1 óra hosszat keverünk, majd az elegyet vákuumban betöményítjük. A maradékot meleg vízben szuszpendáljuk, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, majd etilacetát-Skelly B-ből átkristályosítjuk. 1,81 g címszerinti vegyületet kapunk. Op.: 156,5-157 C°. Hozam 67%. Analízis a C15H12CIN3 képletre: számított: C : 66,79%, H : 4,49%, Cl : 13,15%, N : 15,58%, talált: C : 67,15%, H : 4,65%, Cl : 13,19%, N : 15,32%. 5. előállítás 7-Klór-l-metil-5-fenil-s-triazolo[4,3-a]kinolin 1,4 g (0,0052 mól) 6-klór-2-hidrazino-4-fenil-kinolint, 0,925 g (0,0057 mól) trietil-ortoacetátot és 100 ml xilol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogén áram bevezetése mellett 2 óra 40 percig keverjük. A reakció során keletkező etanolt desztillációval elkülönítjük, a művelethez egy rövid Az I általános képletű kiindulási vegyületek 5 előállítását a példák előtt ismertetjük. A találmány szerinti eljárás során az I általános képletű vegyületeket egy szerves oldószerben oldjuk, majd a vegyületeket egy illó tercier-amin 10 jelenlétében metánszulfonilkloriddal reagáltatjuk. Oldószerként szerepelhet kloroform, metilénklorid, etilénklorid, tetrahidrofurán, dioxán vagy ezek elegye. Tercier-aminként célszerűen trietilamint alkalmazunk, de használhatunk más, 150 C° alatti 15 forrásponttal rendelkező tercier-amint is, amelynek pK értéke 3 és 5 között van. A reakciót —40 és 10 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen —20—0 C°-on végezzük. A kapott II általános képletű vegyületet a reakcióelegyből ismert módon 20 különítjük el. Az elkülönítéshez alkalmazhatunk szerves oldószeres extrakciót. Oldószerként kloroformot, étert, metilénkloridot használhatunk. Az oldószert vákuum-desztillációval távolítjuk el. 25 A kapott II általános képletű vegyületet valamely szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, éterben oldjuk, majd ammónia gázzal vagy hexametiléntetraminnal kezeljük. A művelet előtt alkálijodidot, például nátrium- vagy 30 káliumjodidot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet ammóniával telítjük (vagy hexametiléntetramint adunk hozzá), majd az elegyet 4—48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A III képletű vegyületet ismert módon különítjük el, például az 35 elegyet lehűtjük, extraháljuk, kromatografáljuk, átkristályosítjuk. Abban az esetben ha a közbenső termék egy ftálimido-származék, a kiindulási anyagot oldószerben ftálimiddel kezeljük. A ftálimidet az I általa- 40 nos képletre számítva molekvivalens mennyiségben vagy 5-20%-os feleslegben alkalmazzuk. A többi komponenst molekvivalens mennyiségben reagáltatjuk. 'A reakciót 0-100 C° célszerűen 20-40 C°, hőmérséklet között végezzük. A reakció idő 2—36 45 óra, ez idő alatt az elegyet keverjük. Oldószerként vízmentes tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt, étert, kloroformot, metilénkloridot stb. alkalmazunk. A reakció befejeződése után a II általános képletű vegyületet elkülönítjük, majd 50 ismert módon, például extrakcióval, betöményítéssel, kromatografálással vagy átkristályosítással tisztítjuk. A II általános képletű vegyületet ezt követően 55 rövidszénláncú alkanolban, például metanolban, etanolban, 1-propanolban vagy 2-propanolban, 25-100 C° hőmérsékleten hidrazinhidráttal 1-5 óra hosszat reagáltatjuk. A reakció hőmérsékletét célszerűen 65-100 C° hőmérsékleten tartjuk. A III 60 képletű vegyületet ismert módon különítjük el és tisztítjuk (extrakció, kromatográfia, kristályosítás stb). A találmány szerinti megoldást az alábbi kiindulási anyag előállítások és példák mutatják be. 65 2