168135. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N'-fenilén-dioxámsav- származékok előállítására
5 168135 6 Az (I) általános képletű vegyületek legelőnyösebb képviselője az N,N'-(5-ciano-m-fenilén)-dioxámsav. A leírásban a „halogénatom" megjelölésen 5 fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk. Az „1—3 szénatomos alkil-csoport" metil-, etil-, propil- és izopropil-csoport, míg az „1-6 szénatomos alkil-csoport" a felsoroltakon kívül n-butil-, n-pentil- és n-hexil-csoport, valamint a megfelelő izomer cso- 1° port lehet. A „gyógyászatilag alkalmazható alkáli fémion" megjelölésen például nátrium- és kálium iont értünk. A „szerves ammónium-kation" megjelölésen gyógyászatilag alkalmazható aminokból származtatható kationokat értünk. Az aminők kö- 15 zül példaként a következőket soroljuk fel: ammónia, trisz-(hidroximetil)-aminometán, D-treo-2-amino-1 -(p-nitro-fenil)-1,3-propándiol, N,N-bisz(hidroxi-etil)-piperazin, 2-amino-2-metiI-l-propanol, 2-amino-2-metil-l,3-propándiol, 2,2-bisz(hidroxi- 20 metil)-2,2',2"-nitrolo-trietanol, továbbá H2 NR', HNR'2 és NR' 3 általános képletű aminők, ahol R' 1—3 szénatomos alkil-csoportot vagy j3-hidroxi-etil-csoportot jelent. 25 Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során egy megfelelően szubsztituált (II) általános képletű 3-vagy 4-amino-anilin-származékból indulunk ki — 30 ahol X, Y, W és Z jelentése a fenti. E vegyületeket megfelelő oldószerben, bázis jelenlétében egy (V) általános képletű alkil-oxalü-halogeniddel -ahol ,balogén" halogénatomot és „alkil" 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent —, célszerűen a 35 (Illa) képletű etil-oxalil-kloriddal reagáltatjuk. A reakció során (Ic) általános képletű vegyületeket kapunk - ahol L, W, X, Y, Z és „alkil" jelentése a fenti. A (Illa) képletű reagens felhasználásával a (IV) általános képletű vegyületekhez jutunk - ahol 40 W, X, Y és Z jelentése a fenti. Eljárhatunk úgy is, hogy a (II) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű dialkil-oxalátokkal — ahol „alkil" 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent —, előnyösen a (Illb) képletű dietil-oxaláttal reagáltatjuk. A 45 reakciót oldószermentes közegben vagy közömbös oldószer jelenlétében, körülbelül 25 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ez az eljárásváltozat ugyancsak (Ic) általános képletű vegyületeket — (Illb) képletű reagens fel- 50 használása esetén (IV) általános képletű vegyületeket — szolgáltat. E reakciókat az „A" reakcióvázlaton ismertetjük. A fenti módon kapott termékeket kívánt eset- 55 ben átészterezhetjük, vagy hidrolízissel a megfelelő di-sawá alakíthatjuk, a di-savakból pedig alkáli fém vagy szerves ammunium-sókat készíthetünk. A megfelelő W, X, Y és Z szubsztituenseket 60 hordozó (II) általános képletű 3- vagy 4-amino-anilin-származékokat ismert szubsztituciós reakciókkal állíthatjuk elő. A szubsztituens jellegétől, a szubsztituens helyzetétől, és az oxám-csoport helyzetétől függően a szubsztituciós reakció során 65 benzolból, nitrobenzolból, nitroanüinből, dinitrobenzolból vagy amino-anilinből indulhatunk ki; vagy e módszereket kombinálhatjuk. A nitro-csoportot katalitikus hidrogénezéssel könnyen amino-csoporttá redukálhatjuk. Katalizátorként például Raney-nikkelt, platinát vagy palládium/csontszén rendszert használhatunk. A nitro-csoportot ezen kívül redukáló rendszerekkel, például ón(II)-klorid — tömény sósav eleggyel vagy vas — ecetsav — etanol rendszerrel is redukálhatjuk. A kívánt -COQ szubsztituenseket úgy alakíthatjuk ki, hogy a megfelelő diamino- vagy dinitro-benzoesavat ismert módon észterévé, amidjává vagy hasonló származékává alakíthatjuk. Ezt a reakciót a dioxámsav-származék előállítása előtt hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkil-oxalil-halogenidekkel vagy dialkil-oxalátokkal reagáltatjuk. Ha reagensként alkil-oxalil-halogenidet használunk fel, a reakciót önmagában ismert módon oldószer és bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például dimetilformamidot, dioxánt és tetrahidrofuránt, míg bázisként például trietilamint, N-metil-morfolint, dimetil-piperazint vagy N-metil-piperidint alkalmazhatunk. Ha reagensként dialkil-oxalátot használunk fel, a reakcióelegyet — adott esetben közömbös oldószer, például xilol vagy difeniléter jelenlétében - körülbelül 25 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten tartjuk. A fenti módon kapott dioxámsav-észtereket kívánt esetben körülbelül 25-100 C°-on valamilyen híg (például 0,1-1,0 normál) lúgoldattal például nitriumhidroxid-, káliumhidroxid- vagy káliumkarbonát-oldattal kezelhetjük, majd a reakcióelegyet megsavanyítjuk. így a megfelelő szabad dioxámsavakhoz jutunk. Ha a dioxámsav megfelelő sója vízben viszonylag jól oldódik, a lúgos reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük. Ha a dioxámsav megfelelő sója vízben rosszul oldódik, úgy járunk el, hogy először a csapadékot elkülönítjük, majd vizes savban a megfelelő hőmérsékletre melegítjük, végül elkülönítjük a kivált savat. A fémsók, illetve aminsók előállítása során a di-savat két mól ekvivalens aminnal vagy valamilyen fémvegyülettel elegyítjük, az elegyhez az oldódást biztosító mennyiségű vizet adunk, majd a vizes elegyet melegítjük. A kristályos sókat szerves oldószerrel, például metanollal csaphatjuk ki vizes oldataikból. Az (I) általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű dioxámsav-származékokat ismertet az 1 567 434 sz. francia szabadalmi leírás. Az ott ismertetett, szubsztituálatlan dioxámsavészter-származékok ultraibolya fénystabilizátorokként alkalmazhatók, a vegyületek esetleges gyógyászati hatásáról a leírás nem tesz említést. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 3
