168129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(halogén-4-bifenilil) -vajsav-származékok előállítására
13 168129 14 A XXXII általános képletű aldehideket ismert módon, például egy V általános képletű nitril redukciójával állíthatjuk elő. A kiindulási nitrilt például egyenértéknyi mennyiségű komplex hidriddel, például lítium-alumínium-tri-terc-butoxi-hidriddel oldószerben, így tetrahidrofuránban —70 és +20 °C között redukáljuk, az aldehidet vízzel vagy híg savval hidrolizálva szabadítjuk fel [H.C. Brown és munkatársai, Tetrah Letters 3, 9. (1959)]. A XV általános képletű kiindulási vegyületek az irodalomból ismertek vagy az irodalomból ismert módszerek analógiájára állíthatók elő [Isler és munkatársai Helv. Chim. Acta. 40. 1243. (1957)]. Az I általános képletű új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban jó gyulladást csökkentő hatásuk van. Gyulladást csökkentő hatásuk és toxicitásuk figyelembevételével például a következő vegyületeket vizsgáltuk: A 3-(2'-fluor-4-bifenüil)-vajsav B 3-(2'-klór-4-bifenilil)-vajsav és C 3-(2'-fluor-4-bifenilil)-vajsavamid. A vegyületeket fenilbutazonnal hasonlítottuk össze, és kaolinnal kiváltott ödéma és karragenin ödéma esetén patkány hátsó mancsán az antiexszudatív hatást és patkányokon perorálisan akut toxicitásukat vizsgáltuk. a) Kaolinnal kiváltott ödéma patkány hátsó mancsán Az ödémát Hillebrecht [Arzneimittel-Forsch. 4, 607. (1954)] módszere szerint 0,05 ml 10%-os kaolinszuszpenziót 0,85%-os nátrium-klorid-oldatban tartalmazó szubplantáris injekcióval váltottuk ki. A mancs vastagságát Doepfner és Cerletti [Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89, (1958)] módszerével mértük. 120-150 g-os hím FW 49 patkányoknak a vizsgálandó anyagot az ödéma kiváltása előtt 30 perccel nyelőcsőszondával beadtuk. Az ödéma kiváltása után 5 órával a vizsgálandó anyaggal kezelt állatok átlagos gyulladási értékét összehasonlítottuk a látszólag kezelt kontrollállatokéval. A különböző nagyságú adagokkal elért százalékos csökkenési értékekből grafikus extrapolálással meghatároztuk azt az adagot, amely a gyulladás 35%-os csökkenését okozta ( ED^). b) Karragenin ödéma patkány hátsó mancsán Az ödémát Winter és munkatársai [Proc. Soc. exp. Biol. Med. Ill, 544. (1962)] módszere szerint 0,05 ml 1%-os karragenin 0,85%-os nátrium-klorid-oldattal készült oldatával szubplantáris injekcióval váltottuk ki. A vizsgálandó anyagokat az ödéma kiváltása után 60 perccel adtuk be. Az ödémagátló hatást az ödéma kiváltása után 3 órával mért érték alapján határoztuk meg. A további részletek megegyeznek a kaolinnal kiváltott ödémánál ismertetettekkel. c) Akut toxicitás Az LD50 értékét 135 g átlagos súlyú egyenlő számú hím és nőstény FW 49 patkányokon perorálisan határoztuk meg. A vegyületeket tilózban eldör-25 zsölve adtuk be. Az LD50 értékét Litchfield és Wilcoxon módszere alapján azoknak az állatoknak a százalékos arányából határoztuk meg, amelyek különböző nagyságú adagok hatására 14 napon belül elpusztultak. d) A terápiás szélesség mértékéül használható terápiás indexet a patkányokon mért perorális LD50 érték és a patkányokon mért antiexszudatív hatás (a kaolinnal és karrageninnel kiváltott ödéma átlagos értéke) ED35 értékének hányadosával adtuk meg. A vizsgálatok során kapott eredményeket táblázatban tüntetjük fel. 10 15 20 30 35 Táblázat Kaolin Karragenin Vegyület ödéma ödéma Átlagérték ED35 po. ED35 po. ED3S mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg Fenilbutazon 58 69 63,5 864 A 19 10,5 14,8 540 B 18,5 15 16,8 745 C 21 16,5 18,8 587 Akut toxicitás patkányokon Terápiás index Megbízhatósági határok Toxikus és antiexszude-95%-os valószínűséggel tív hatás viszonya LD50 /ED 3S 793-942 422-691 596-931 462-745 13,6 36,5 44,3 31,2 Az említett vegyületek a kívánatos gyulladást csökkentő hatásuk alapján felülmúlják az ismert fenilbutazont. Mivel a toxicitás nem növekszik párhuzamosan a gyulladást csökkentő hatással, ezért a vegyületek terápiás indexe a fenilbutazonét kétszeresen vagy többször felülmúlja. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg. Kiindulási vegyületek előállítása: A) példa l<2'-Fluor4-bifenilil)-l-klór-etán 60 151 g (0,7 mól) 1 (2'-fluor4-bifeiúlil-l-etanol [op. 89°, (petroléterből)] 1 liter benzollal készült oldatába szobahőmérsékleten'keverés közben 2 óra hosszat hidrogén-kloridot vezetünk, és a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásán ellenőrizzük. A 65 karbinol teljes átalakulása után az oldószert ledesztil-7
