168124. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-ciano- és 3-éciano-vinil-benzopirán-származékok előállítására
3 168124 4 m értéke 0,1 vagy 2 abban az esetben, ha R halogénatomot, nitrocsoportot, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomot tartalmazó alMl-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, -COOR1 — amelyben R1 hidrogénatomot, 1—4 szénatomot tartalmazó állatcsoportot vagy fenilcsoportot jelent-, vagy adott esetben -OCR2 csoporttal — ahol R2 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent-, rövidszénláncú alkilcsoporttal, aralîdlcsoporttal vagy árucsoporttal helyettesített aminocsoportot, vagy butadieniléncsoportot — ahol az utóbbi csoport az 5-, 6-, 7- és 8-helyzetű szénatomok közül bármely két szomszédos szénatommal benzolgyűrűt alkot — jelent, és m értéke 0 vagy 1, ha R hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi- vagy -OOCR2 ' csoportot — amelyben R2 ' jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy benzilcsoport —jelent — az élő szervezet sejtjeinek hisztamint és SRSA-vegyületet kiválasztó képességét igen nagy mértékben gátolják, toxicitásuk viszonylag alacsony, és az említett vegyületek kiválasztását meggátolják még orális beadásuk esetén is. így az I általános képletű vegyületek hatásos gyógyszerekként hasznosíthatók allergikus megbetegedések, különösen tüdőasztma és az orrnyálkahártyagyulladásos megbetegedéseinek megelőzésére és/vagy kezelésére orális beadással. Az I általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá antiallergikus hatású 3-tetrazolil- vagy 3-tetrazolil-vinilkromon-származékok előállítására is. Megjegyezzük, hogy amennyiben R jelentése butadieniléncsoport, vagyis R benzolgyűrűt alkot, akkor az I áltajános képletű vegyületeket benzokromon-származékoknak nevezzük. Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános, képletű vegyületet — ahol R és m jelentése a fenti — hidroxil-aminnal vagy ciánecetsawal reagáltatunk. A reagáltatást az A reakció- vázlatban ábrázoljuk, ahol megadjuk a II általános képletű kiindulási vegyületek előállítására szolgáló reakciólépést is. AIII általános képletű vegyületek ismertek [Adams, R. és munkatársai: Organic Reactions, 1,342 (1942)]. Az A reakcióvázlat A lépésében tehát valamely III általános képletű vegyületet Vüsmeir-reagenssel reagáltatunk, mely mólekvivalensnyi mennyiségekben dimetil-formamidot és valamilyen savkloridot, így például foszfor (V)-triklorid-oxidot, tetraklórpirofoszfátot, tionil-kloridot, foszgént vagy foszfor(V>kloridot tartalmaz. A reagáltatást végezhetjük oldószer nélkül vagy megfelelő közömbös oldószer jelenlétében. Oldószerként bármely, a reakciót nem zavaró oldószer használható. Oldószerként használható például a benzol, dietiléter, petrolbenzin, kloroform vagy ezek elegyei. A Vilsmeier-reagens komponenseinek, azaz a dimetil-formamidnak és a vaskloridnak a mennyisége rendszerint legalább 2 mól, előnyösen 10—12 mól a m általános képletű vegyületek egy móljára vonatkoztatva. A reakció végbemegy szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson, de szükség esetén a reagáltatást végezhetjük a dimetil-formamid vagy a használt oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, vagy a reakcióelegyet —30 °C-ra hűtve, továbbá hevítés közben megnövelt nyomás alatt. A reakcióidő a reakcióparaméterektől, így a hőmérséklettől, a nyomástól, vagy a használt oldószef S és savklorid jellegétől függően változik, de általában 25 perc és 24 óra között van. Az A reakcióvázlatban ismertetett B lépést előnyösen úgy foganatosítjuk, hogy valamely II általános képletű vegyületet hidroxilaminnal reagáltatunk alkal-10 mas oldószer, így alkoholok (például metanol, etanol vagy propanol) vagy éterek (például dioxán vagy tetrahidrofurán) jelenlétében. Bár a hidroxilamint használhatjuk mint szabad bázist is, előnyösen a hidrokloridját alkalmazzuk. A 15 hidroxilaminnak vagy hidrokloridjának a használt mennyisége rendszerint mintegy 1-4 mól, egy mól II általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A reakcióidő és a reakcióhőmérséklet széles határok között változhat, rendszerint célszerűnek bizo-20 nyúl 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten 1-24 órán át végzett reagál tatás. Az A reakcióvázlat C lépésében valamely II általános képletű vegyületet ciánecetsavval reagáltatunk oldószerben valamilyen bázis jelenlétében. A reakció 25 során használt ciánecetsav mennyisége rendszerint mintegy 1-2 mól, egy mól II általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A C lépésben oldószerként szénhidrogéneket, így például benzolt vagy petrolétert; étereket, így például 30 metilétert vagy etilétert; továbbá alkoholokat, így például metanolt vagy etanolt, míg bázisként tercier aminokat, így például trimetil-amint, trietü-amint, N-metil-piperidint, N-metil-morfolint vagy N-metilpirrolidint; heteroaromás vegyületeket, így például 35 pridint, 2-metil-piridint, 3-metil-piridint, lanolint, 2-metil-kinolint, imidazolt vagy 2-metil-imidazolt használunk. Bázisként előnyösnek bizonyultak gyakorlati okokból a heteroaromás vegyületek. A bázisok szolgálhatnak egyben a reakció oldószereként is. A 40 reakcióparaméterek, így a hőmérséklet és reakcióidő széles határok között változhat, és az oldószer jellegétől, valamint a kiindulási vegyületektől függ. Általában célszerűnek bizonyul, ha a reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és a használt oldószer forráspontjá-45 hoz közeli hőmérséklet között van, bár szükség esetén a reagáltatást végezhetjük csökkentett hőmérsékleten is. A reakcióidő így rendszerint néhány perc és 10 óra között van. R helyettesítőként adott esetben alkilcsoporttal 50 szubsztituált aminocsoportot tartalmazó m általános képletű vegyületek előállíthatók a B vagy a C reakcióvázlatban ismertetett módon. A B reakcióvázlatban R' jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy hidrogénatom. A C reakcióvázlatban a nitrocsoport reduká-55 lását hagyományos módon végezzük. R csoportként alkil-, aralkil- vagy acilcsoporttal szubsztituált III általános képletű vegyületek előállíthatók a VI képle' tű vegyület ismert módon végzett alkilezésével, aralkilezésével vagy acilezésével. 60 Például R helyettesítőként dunetilamino-csoportot tartalmazó ül képletű vegyület az alábbiakban ismertetett módon állítható elő: 10 súlyrész 2-hidroxi-5-nitro-acetofenon 200 térfogatrész metanollal és 22 térfogatrész 37%-os vizes formaldehid-oldattal készült 65 oldatába 25 °C-on 5500 térfogatrész hidrogéngázt 2
