168118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás olefinszerkezetű fenilketonok előállítására
168118 5 6 A fenti vegyületeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alakíthatjuk gyógyászati készítményekké. A hatóanyagot hordozó-, hígító-, síkosító-, töltő- és/vagy kötőanyagokkal (pl. laktózzal, szacharózzal, kálciumfoszfáttal, keményítővel, talkummal, kazeinnel, magnéziumsztearáttal, metilcellulózzal, poliglikolokkal, tragant gumival stb.) és szükség esetén stabilizáló- vagy emulgeálószerrel összekeverjük. A szokásos napi hatóanyag-mennyiség orális adagolás esetében mintegy 0,1-1000 mg. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 820 mg etil-magnézium-bromid és 5 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához (melyet a szokásos módon 150 mg magnéziumból és 300 mg etilbromidból állítunk elő) 3,0 g l-propargil4-(p-klór-fenil)4-hidroxi-piperidin és 15 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk, 6 C°-on. A reakcióelegyet 15 percen át 35-40 C°-on keverjük. A képződő oldathoz jéghűtés közben 385 mg p-klór-benzaldehid és 5 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 5-9 C°-on tartjuk 20 percen át, majd 1 órán át 60-65 C°-on keverjük. A lehűtött reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, majd hűtött vizes ammóniumklorid-oldathoz adjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk. Olajos folyadék alakjában 350 mg l-[4-(p-klór-fenil)4-hidroxi -2-butinil]4-(p-klór-fenil)4-hidroxi-piperidint kapunk, r 3350 Cm_1' ?c=c 225 ° cm " 1 - Kitermelés: 33%. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: N-t4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxi-2-butinil]-3-aza-biciklo[3,2,2]nonán,, 70H 3300 cm -1 , kitermelés: 75%; N-[4-(p-klór-fenil)-4-hidroxi-2-butinil] -morfolin, y0H 3350 cm" *, kitermelés: 60%; l-[4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxi-2-butinil]-4-(p-klóroxi-fenil)-piperazin, 70 H 3300cm-1, kitermelés: 63%; l-[4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxi-2-butinil]4-(p-klórfenil)4-hidroxi-piperidin, o.p.: 145-146,2 °C, kitermelés: 67%; l-[4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxi-2-butinil]4-(m-trifluormetil-fenil)-4-hidroxi-piperidin, y0il 3350 cm -, kitermelés: 55%; 1 -[4<p-fluor-fenil)-4-hidroxi -2 -butinil] -4-(2 -oxo -1 -benzimidazolinil)-piperidin, 70H vagy 7 NH 3200; 7C _ logo cm-1 , kitermelés: 49%; 8 -[4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxi- 2 - butinil] -1 - fenil -1,3,8-triaza-spiro[4,5] dekán-4-on, 70H vagy 7 NH 3280, cm- 1 , 7c=o cm_ 1 Kitermelés: 43%. 2. példa 1,50 g 3-azabiciklo[3,2,2]nonánnak 4 ml dioxán, 2 ml víz és 1,3 g 37%-os formalin elegyével képezett oldatához 1,5 g 3-(p-fluor-feml)-3-hidroxi-l-propinés 4 ml dioxán oldatát, valamint 80 mg kupriszulfát-pentahidrát és 2 ml víz oldatát adjuk jéghűtés közben. A reakcióelegyet 30 másodpercig 110 C°-on melegítjük, majd lehűtjük és tömény vizes ammóniába öntjük. Az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktokat kromatografáljuk. Olajos folyadék alakjában 2,9 g N-[4-(p-fluor-fenil)4-hidroxi-2-butinil]-3-aza-biciklo [3,2,2]nonánt kapunk; 7OH 3300 cm -1 . Kitermelés : 98%. 5 A fent ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: l-[4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxi-2-butinil]4-(p-klórfeniT)4-hidroxi-piperidin, o.p.: 145-146,2 °C, kitermelés: 87%; 10 1 -[4-(p-klór-fenil)-4-hidroxi-2-butinil] 4-(p-klór-fenil)4-hidroxi-piperidin, 70H 3350 cm -1, yç=Q 2250 cm-1 , kitermelés: 90%; l-[4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxi-2-butinil]4-(o-metoxi-fenil)-piperazin, 7OH 3300 cm -1 , kitermelés: 15 79%; 8-[4-(p-fluor-fenil)4-hidroxi-2-butinil]-l-fenil-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-4-on, 70H vagy 7NH 3280 cm-1 , 7C=0 1705 cm -1 , kitermelés: 71%; 1 -[4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxi-2-butinil] 4-(2-oxo-20 l-benzimidazolinil)-piperidin, 7oHva í>y?NH 32 ^0 cm-1 , 7 C=<) 1680 cm" 1 , kitermelés: 64%; 1 - [4-(p-fluor-fenil)4-hidroxi-2-butinil] -4-(m-trifluormetil-fenil)4-hidroxi-piperidin, 70H 3350 cm -1 , ki-25 termelés: 70%. 3. példa 0,4 g lítium-aluminium-hidrid és 10 ml éter oldatához jéghűtés közben 1,70 g N-[-(p-fluor-fenil-)4-hidr-30 oxi-2-butinil]-3-aza-biciklo[3,2,2]nonán és 15 ml éter oldatát adjuk. A reakcióelegyet 10 C°-on 1,5 órán át, majd 25 C°-on további 1,5 órán keresztül keverjük, majd a fölös mennyiségű lítium-alumíniumhidrid meg,. bontása céljából acetont adunk hozzá. Az elegyet vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fehér tűk alakjában 1,65 g N-[4-(p-fluor-fe-40 nil)-4-hidroxi-2-butenil] -3-aza-biciklo[3,2,2]nonánt kapunk. Op.: 102-106 °C (kloroformból). Kitermelés: 97%. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 4i- N-[4-(p-klór-fenil)4-hidroxi-2-butenil] -morfolin, y0íi 3350 cm"1 , kitermelés: 80%; l-[4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxi-2-butenil]4-(p-klórfenil)4-hidroxi-piperidin, o.p.: 149-151 °C (kloroformból), kitermelés: 99%; 50 * -[4-(p-fluor-fenil)4-hidroxi-2-butenil]4-(o-metoxifenil)-piperazin, o.p.: 93-95 °C, kitermelés: 70%; l-[4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxi-2-butenil]4-(m-trifluormetil-fenil)-piperidin, 7C=C 1660 cm -1 , kitermelés: 73%; 55 l-[4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxi-2-butenil]4-(2-oxol-benzimidazolinil)-l-piperidin, y Q=Q 1695 cm-1, kitermelés: 60%. 4. példa 60 0,46 g N-[4-(p-fluor-fenil)4-hidroxi-2-butinil]-3-azabiciklo-[3,2,2]nonán, 13 ml metanol és 20 mg platinaoxid elegyét atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ekvimoláris mennyiségű hidrogén felvétele után a hidrogénezést abbahagy-65 juk, az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban betö-3
