168118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás olefinszerkezetű fenilketonok előállítására
168118 dott) és a (VIII) általános képletű Grignard-reagensek reakciójával (ahol Hal halogénatom és A jelentése az előzőkben megadott) állíthatjuk elő. A reakciót a szokásos módon végezhetjük el, előnyösen iners oldószerben (pl. dietiléterben, diizo- ^ propiléterben, tetrahidrofuránban, dimetoxietanban, hexánban, heptánban, benzolban vagy toluolban). A reakciót szárazjeges hűtés, vagy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő fonalas közben is elvégezhetjük, előnyösen azonban szobahőmérsékleten JQ dolgozhatunk. A reakció lejátszódása után a kívánt terméket a szokásos módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Az (V) általános képletű acetilén-szerkezetű fenilalkoholokat továbbá oly módon is előállíthatjuk, jg hogy valamely (VII) általános képletű acetilén-szerkezetű alkoholt (ahol R1 és R 2 jelentése az előzőkben megadott) formaldehid jelenlétében valamely (IX) általános képletű aminnal (ahol A jelentése az előzőkben megadott) reagáltatunk. 20 A reakciót előnyösen katalizátor jelenlétében, iners oldószerben, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, ten, vagy a reakcióelegy forralása közben hajthatjuk végre. Oldószerként pl. vizet, metanolt, etanolt, izo- 25 propanolt, izoamilalkoholt, dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dietilénglikolt, dimetilétert, etilénglikol-monometil-étert stb. alkalmazhatunk. Katalizátorként pl. kuprikloridot, kuprokloridot, kupriszulfátot, kuproacetátot, ferrikloridot stb. alkalmazhatunk. 30 Az előző reakciónál kiindulási anyagként felhasznált (VII) általános képletű acetilén-szerkezetű alkoholokat nyilvánvaló kémiai ekvivalenseikkel, például (XI) általános képletű vegyületekkel helyettesíthetjük (ahol Q jelentése a hidroxilcsoport valamely szokásos 35 védőcsoportja, pl. tetrahidropiranil-, tercier butil-, benzil-, acetil- vagy benzoilcsoport és R1 és R 2 jelentése az előzőkben megadott). A (VII) általános képletű acetilén-szerkezetű alkoholokat valamely (VI) általános képletű benzaldehid 40 és (XII) általános képletű Grignard-reagens (ahol Hal jelentése halogénatom) önmagában ismert módon történő reakciójával állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű acetilén-szerkezetű fenilalkoholokat a (III) általános képletű olefinszerkezetű 45 fenil-alkoholokká redukáljuk. A redukciót a szokásos szemihidrogénező módszerekkel végezhetjük el. így pl. előnyösen alkoholos oldószerben, katalizátor (pl. Lindlar-katalizátor) jelenlétében szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten 50 dolgozhatunk. Ekvimoláris mennyiségű hidrogén felvétele után a reakció lényegében végetér és a kívánt termék jó kitermeléssel izolálható. A redukciót oly módon js elvégezhetjük, hogy az (V) általános képletű acetilén-szerkezetű alkoholt redukálószerrel (pl.lítium-alumíniumhidriddel, nátrium-bórhidriddel), vagy alkálifémmel és aminnal (pl. nátriummal folyékony ammóniával, vagy lítiummal metilaminban) reagáltatjuk. A fémhidrides redukciót általában iners oldószerben (pl. dietiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, etilénglikol-dimetiléterben, benzolban, toluolban, hexánban, ciklohexánban stb.) mintegy 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A kívánt terméket a reakcióelegy bői a szokásos módszerekkel izolálhatjuk. Az ily módon kapott (III) általános képletű olefinszerkezetű fenil-alkoholok cisz- vagy transz-kettőskötést tartalmaznak. Megfelelő redukciós eljárás megválasztásával szelektíven a cisz- vagy transz-izomert állíthatjuk elő. így pl. katalitikus hidrogénezéskor általában a cisz-izomer, míg fémhidriddel végrehajtott redukciónál általában a transz-izomer képződik. A fentiek szerint előállított vegyületek [azaz a (III) általános képletű olefinszerkezetű fenil-alkoholok és (V) általános képletű acetilén-szerkezetű fenil-alkoholok] legalább egy bázikus nitrogénatomot tartalmaznak és könnyen savaddíciós sókat képeznek. Kívánt esetben a fenti reakcióknál a savaddíciós sókat is felhasználhatjuk. A savaddíciós sók előnyösen gyógyászati szempontból elviselhető savakkal képezett savaddíciós sók lehetnek. E sók a szabad bázis és gyógyászati szempontból elviselhető aniont tartalmazó savak reakciójakor keletkeznek. A „gyógyászati szempontból elviselhető anion" kifejezés jelentése a szakember számára nyilvánvaló ; e kifejezésben bázikus gyógyászati anyagok semlegesítésére felhasznált egyszerű savak nemtoxikus anionjait értjük. E célra szervetlen és szerves savak egyaránt felhasználhatók (pl. sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav, borostyánkősav, maleinsav, foszforsav, bórkősav, citromsav, és más savak). Farmakológiai vizsgálataink szerint a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (III) általános képletű vegyületek farmakológiailag hatékonyak. A (III) általános képletű olefinszerkezetű fenil-alkoholok a központi idegrendszerre többfajta depresszív hatást fejtenek ki. E vegyületek egy része a feltételes gátlásos reflexei kapcsolatban patkányon hatásosabb mint a klórpromazin. E vegyületek potens-anti-amfetamin és anti-apomorfin hatással is rendelkeznek. E vegyületek további értékes gyógyászati hatásokkal is rendelkeznek (pl. gyulladásgátló, autonomotróp és/vagy gombaellenes szerként alkalmazhatók). A (III) általános képletű olefinszerkezetű fenil-alkoholok az anti-apomorfin teszt során a klórpromazinnál hatékonyabbnak bizonyultak. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze : Teszt-vegyület Anti-apomorfin-hatás ED50 mg/kg szubkutáns klórpromazin 5,2 1 -[4-(p-fluor-fenil)4-hidroxi-2-butenil]4-(p-klórfenil)4-hidroxi-piperidin 1,8 l-[4-(p-fluor-fenil)4-hidroxi-2-butenil]4-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-l-piperidin 4,0 8-[4-(p-fluor-fenil)4-hidroxi-2-butenil]-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán4-on 2,7 l-[4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxi-2-butenil]4-(o-metoxi-fenil)-piperazin 0,9 2
