168117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás olefinszerkezetű fenilketonok előállítására
168117 Farmakológiai vizsgálataink szerint a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (II) általános képletű olefinszerkezetű fenil-ketonok a központi idegrendszerrel számos depresszív hatást fejtenek ki. E vegyületek egy része a feltételes gátlásos reflexszel kapcsolatban patkányon hatásosabb, mint a klórpromazin. E vegyületek potens anti-metamfet-amin és anti-apomorfin hatással is rendelkeznek. E vegyületek további értékes gyógyászati hatásokkal is rendelkeznek (pl. gyulladásgátló, autonomotróp és/vagy gombaellenes szerként alkalmazhatók). 5 A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek az antiapomorfin-tesztben a klórpromazinnál hatásosabbaknak bizonyultak. A teszt-eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Teszt-vegyület Anti-apomorfin hatás EDS0 mg/kg szubkutáns klórpromazin l-[4-(p-fluor-fenil)4-oxo-2-butenil]-4-(p-klór-fenil)4-hidroxi-piperidin l-[4-(p-fluor-fenil)-4-oxo-2-butenil]4-(m-trifluor-metil)-4-hidroxi-piperidin l.[4^p.flU or-fenil)4-oxo-2-butenil]4-(2-oxo-l-benzimidazoÜnil)-piperidin l-[4-(p-fluor-fenil)4-oxo-2-buteni]]4-(o-metoxi-fenil)-piperazin 5,2 0,29 0,1 0,047 1^ A fenti vegyületeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alakíthatjuk gyógyászati készítményekké. A hatóanyagot hordozó-, hígító-, síkosító-, töltő- és/vagy kötőanyagokkal (pl. laktózzal, 25 szacharózzal, kalcium-foszfáttal, keményítővel, talkummal, kazeinnel, magnézium-sztearáttal, metilcellulózzal, poliglikolokkal, tragant gumival stb.) és szükség esetén stabilizáló- vagy emulgeálószerrel összekeverjük. A szokásos napi hatóanyag-mennyiség 30 orális adagolás esetén mintegy 0,1-1000 mg. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 35 1. példa 820 mg etil-magnézium-bromid és 5 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához (melyet a szokásos módon 150 mg magnéziumból és 300 mg etilbromidból állítunk elő) 3,0 g l-propargil4-(p-klór-fenil)4-hidroxi- 40 piperidin és 15 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk 6 C°-on. A reakcióelegyet 15 percen át 35—40 C°-on keverjük. A képződő oldathoz jéghűtés közben 385 mg p-klór-benzaldehid és 5 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 45 5-9 C°-on tartjuk 20 percen át, majd 1 órán át 60-65 C°-on keverjük. A lehűtött reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, majd hűtött vizes ammóniumklorid-oldathoz adjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. 50 Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk. Olajos folyadék alakjában 350 mg l-[4-(p-klór-fenil)4-hidroxi-2-butinil]4-(p-klór-fenil)4-hidroxi-piperidint kapunk. 7OH 3350 cm-1 > 7C = C 2250 cm" 1 . Kitermelés: 33%. 55 A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: N-[-(p-fluor-fenil)4-hidroxi-2-butinil ] -3 -aza -bi ciklo -[3,2,2]nonám, 7OH 3300 cm -1 , kitermelés: 75%; V Nf-[4-(p-klór-fenil)4-hidroxi-2-butinil]-morfolin,7OH 60 3350 cm -1, kitermelés: 60%; l-[4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxi-2-butinil]4-(o-metoxi-fenil)-piperazin, 7OH 3300 cm -1 , kitermelés: 63%; l-[4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxi-2-butinil]-4-(p-klór- 55 fenil)4-hidroxi-piperidin, o.p.: 145-146,2 °C, kitermelés: 67%; 1 - [ 4 - ( p - fluor-fenil)4-hidroxi-2-butinil] 4-(m-trifluormetil-fenil)4-hidroxi-piperidin, -yOH 3350 cm -1 , kitermelés: 55%; 1 - [4-(p-fluor-fenil)4-hidroxi-2-butil]4-(2-oxo-l-benzimidazolinil)-piperidin, y0H vagy yNH 3200; y C=0 1680 cm ', kitermelés: 49%; 8-[4-(p-fluor-fenil)4-hidroxi-2-butinil]-l-fenil-l,3,8-triaza-spiro[4,5] dekán-4-on, 7OH vagy 7 NH 3280 cm-1 , 7c=o 1705 cm-1 , kitermelés: 43%. 2. példa 1,50 g 3-aza-biciklo[3,2,2]nonánnak 4 ml dioxán, 2 ml víz és 1,3 g 37%-os formalin elegyével képezett oldatához 1,5 g 3-(flour-fenil)-3-hidroxi-l-propinés4 ml dioxán oldatát, valamint 80 mg kupriszulfát-pentahidrát és 2 ml víz oldatát adjuk jéghűtés közben. A reakcióelegyet 30 másodpercig 110 C°-on melegítjük, majd lehűtjük és tömény vizes ammóniába öntjük. Az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktokat kromatografáljuk. Olajos folyadék alakjában 2,9 g N-[4-(p-fluor-fenil)4-hidroxi-2-butinil]-3-aza-biciklo[3,2,2]-nonánt kapunk; 7OH 3300 cm -1 , kitermelés: 98%. A fent ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: l-[4-(p-fluor- fenil)4-hidroxi-2-butinil] 4-(p-klór-fenil)4-hidroxi-piperidin, o.p.: 145-146 °C, kitermelés: 87%; 1 - [4-(p-kIór-fenil)4-hidroxi-2-butinil]4-(p-klór-fenil> 4-hidroxi-piperidin, yOH 3350 cm -1 , 7C = C 2250 cm-1 , kitermelés: 90%; l-[4-(p-fluor-fenil)4-hidroxi-2-butinil]4-(o-metoxi-fenil)-piperazin, 7OH 3300 cm -1 , kitermelés: 79%; 8-[4-(p-fluor-fenil)4-hidroxi-2-butinil]-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán4-on, 7OH vagy 7 NH 3280 cm _1 ; 7c= o 1705 cm-1 , kitermelés: 71%; l-[4-(p-fluor-fenil)4-hidroxi-2-butinil]4-(2-oxo-lbenzimidazolinil)-piperidin, 7OH vagy 7 NH 3200 cm-1 ,7 C=0 1680 cm -1 , kitermelés: 64%; 1 - [ 4 -( p - fluor-fenil)4-hidroxi-2-butinil] 4-(m-trifluormetil-fenil)4-hidroxi-piperidin, 7OH 3350 cm -1 , kitermelés: 70%.
