168115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új elj 2 alkoxi-4,5-helyzetben helyettesített benzamidok előállítására
9 168115 10 dioxánt és 20 ml dioxánban oldott 5,1 g N-etil-a-pirrolidil-metil-izotiocianátot beadagolunk egy 250 mles gömblombikba. Az elegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a dioxánt vákuumbepárlással eltávolítjuk. A párlási maradékot 50 ml 5%-os nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, az elegyet 150 ml benzollal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a párlási maradékot 50 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz pH l-ig sósavas etanolt adunk, a kivált kristályos terméket szűrjük, 20 ml éterrel mossuk és 50 C°-on szárítjuk. Ilyen módon 4,4 g benzamid sót kapunk. A terméket 30 ml etanolból átkristályosítva 2,8 g 189-190 °C olvadáspontú N-[-l-etil-pirrolid-2-il)- metil ]-2-metoxi-5-etilszulfonil-benzamid-hidrokloridot állíthatunk elő. 10. példa N-(2-dietilamino-etil) - 2 - metoxi -4 -amino - 5 - klórbenzamid 1. lépés: (2-dietilamino-etil)-ditiokarbaminsav 83,3 g széndiszulfidot 1 literes gömblombikban hozzáadunk 350 ml vízben oldott 116 g N,N-dietiléndi am inhoz. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük, majd a kivált csapadékot szűrjük és 60 C°-on szárítószekrényben szárítjuk. Ilyen módon 157 g (2-dietilamino-etil)-ditiokarbaminsavat állíthatunk elő, op.: 192-194 °C. 2. lépés: (2-dietilamino-etil)-izotiocianát 234 g (2-dietilamino-etil)-ditiokarbaminsavat beadagolunk egy 4 literes gömblombikba, majd 1 liter vízben oldott 87 g nátriumhidroxidot és 1 liter vízben oldott 353 g ólomacetátot adunk hozzá. Az elegyet forrásig melegítjük, majd hűtés után a képződött ólomszulfid csapadékot szűrjük és a szűrletet 600 ml éterrel extraháljuk. A szerves oldatot megszárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Ilyen módon 120 g (2-dietilamino-etil—izotiocianátot különíthetünk el. 3. lépés: N-(2-dietilamino-etii)-2-rnetoxi-4-amino-5-klór-benzamid 4,87 g 2-metoxi-4-acetamido-5-klór-benzoesav, 3,16 g (2-dietilamino-etil)-izotiocianát és 50 ml dioxán elegyét 250 ml-es gömblombikban 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk és a párlási maradékhoz 70 ml 5%-os nátriumhidroxidot adunk, végül az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kivált csapadékot szűrjük, mossuk és 50 C°-os szárítószekrényben szárítjuk. Ilyen módon 3,8 g N-(2-dietil-amino-etil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamidot állíthatunk elő, op.: 143°C. A terméket etanolból átkristályosítva 2,6 g 145—146 °C olvadáspontú fenti terméket kapunk. 11. példa N-(2-dietilamino-etil)-2-metoxi-5-metilszulfonilbenzamid Az 1. és 2. lépés megegyezik a 10. példában leírtakkal. 3. lépés: N-(2-dietilamino-etil)-2-metoxi-5-metilszulfonil-benzamid 9,2 g 2-metoxi-5-metilszulfonil-benzoesavat és 80 ml dioxánt 500 ml-es gömblombikba adagolunk be, majd az elegyet 60 C°-ra melegítjük és 64 g (2-dietilamino-etil)-izotiocianát 20 ml dioxánban készített 5 oldatát adjuk az elegyhez. Az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyből hűtés után vákuumbepárlással eltávolítjuk az oldószert és a párlási maradékot 100 ml 5%-os nátriumhidroxid-oldattal kezeljük. 10 A kristályos terméket szűrjük, vízzel mossuk és 50 C°-on szárítószekrényben megszárítjuk. Dyen módon 7,5 g N-(2-dietilamino-etil)-2-metoxi-5-metilszulfonilbenzamidot állíthatunk elő, op.: 123—125 °C. Az 1-11. példákban bemutatott módon az alábbi 15 vegyületeket állítottuk elő : N-(dietilaminoetil)-2-metoxi-4-nitrobenzamid (a hidroklorid op.-ja: 153-156 °C) N-(die tilaminoetil)-2-etoxi-4-acetamido-5-klórbenzamid (a hidroklorid op.-ja: 161-162 °C) 20 N-(dietilaminoetil)-2-propiloxi4-aminobenzamid (a hidroklorid op.-ja: 200-205 °C) N-(dietilaminometil)-2-metoxi-5-dimetilszulfamoilbenzamid (op.: 135-136 °C) N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-5-rnetilszulfamoil-25 -benzamid (op.: 143-145 °C) N-(l-metil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-5-szulfamoilbenzamid (op.: 208-210 °C) N-( 1 -propil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-5-szulfamoilbenzamid (op.: 168-170 °C) 30 N-( 1 -butil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-5-etilszulfonilbenzamid (op.: 225-227 °C). Szabadalmi igénypontok 35 1. Eljárás az (V) általános képletű 2-alkoxi-4,5-szubsztituált benzamid-származékok és e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható ásványi vagy szerves savval alkotott savaddíciós sóinak előállítására, amely képletben 40 R.! hidrogénatomot vagy metilcsoportot, B 1-4 szénatomos alkilcsoportot, X hidrogénatomot, nitro-, 1 -4 szénatomos alkanoilamino- vagy aminocsoportot, Y hidrogénatomot, halogénatomot vagy egy 45 -S02R 2 általános képletű csoportot jelent, amely utóbbi képletben R2 aminocsoportot, monoalkilamino-csoportot, dialkilamino-csoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy trifluormetil-csoportot jelent, 50 n értéke 0,1,2 vagy 3, A (1) általános képletű csoportot jelent, amely utóbbi képletben R3 és R 4 azonos vagy különböző 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, továbbá A jelentése piperidinocsoport, vagy (VI) 55 általános képletű heterociklusos csoport, mely utóbbi képletben R 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy allilcsoportot jelent, és m jelentése 1 vagy 2, 60 azzal jellemezve, hogy egy I általános képletű diamint, ahol Rt, n és A jelentése megegyezik a fent megadottakkal, széndiszulfíddal reagáltatunk, majd a kapott (II) általános képletű ditiokarbaminsavat, ahol R,, n és A jelentése a fenti, lúgos közegben egy 65 ólom(II)-sóval vagy egy klórhangyasav-(rövidszénlán-5
