168110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dibenzocikloheptén -származékok előállítására

5 jainál változóan 0,5 és 2 mg/kg közötti dózisokban intravénásán adtuk be. Megfigyeltük a vizsgált vegyületeknek azt a legkisebb dózisát, amely elegendő volt ahhoz, hogy visszaállítsa a normál szinusos ritmust. A hatásos dózis általában 2 mg/kg. A legaktívabb vegyületek esetében a hatásos dózis 1 mg/kg. A szívműködés-szabályozó hatás a vegyületektől függően 15 perctől 2 óráig terjedő ideig tart. Néhány vegyület esetében a hatás 2 óra múlva is fennmarad. A vegyületek egereken meghatározott átlagos letalis dózisa intravénás beadás esetén 20 mg/kg-tól 50 mg/kg-ig terjed, míg intraperitoneális beadás esetén meghaladja a 100 mg/kg értéket. A találmány szerinti eljárással készíthető vegyületeket előnyös farmakológiai tulajdonságaik következtében szívritmuszavarok, így arritmia, tachikardia, paroxizmus, infarktus és angina pectoris kezelésére használhatjuk. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű hatóanyagokat és közömbös hígítóanyagokat tartalmazó gyógyászati kompozíciók előállítására. A szóban forgó kompozíciókat bukkális, parenterális, szublinguális vagy rektal is úton juttathatjuk a szervezetbe; ennek megfelelően az (I) általános képletű termékek például a következő gyógyszerkészítményekké alakíthatók át: iható vagy injektálható oldatokká, többszörös adagolást és önadagolást lehetővé tevő injekciókká, tablettákká, drazsékká, granulátumokká, zselékké, kapszulákká, szublinguális tablettákká, iható emulziókká, kúpokká. Ezeket a gyógyszerformákat a gyógyszerkikészítésben szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű hatóanyagokat a kezelendő személy kora, a kezelt kór és az adagolás módja szerint különböző dózisokban adjuk a pácienseknek, felnőttek napi adagja intravénás adagolás esetén általában 1-5 X 25-150 mg. Az (I) általános képletű vegyületeket kevésbé specifikus gyógykezelésekre is alkalmazhatjuk vagy kompozíciókban szinergetikus hatású komponensként használhatjuk, például /3-adrenerg blokkolószerek (Propranolol, [Negwer (1971)2635] Practolol [Negwer (1971) 2263] koronáriás értágító (Dipyridamol [Negwer (1971) 4367] vagy nitrált poliol), antikoaguláns (Etil-biscoumacetát [Negwer (1971) 3932], Acenokumarol [Negwer (1971) 3202] vagy digitális-származékok mellett alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - az oltalmi kör korlátozása nélkül - példákon mutatjuk be. 1. példa N- [3-(N'-benzil-N'-izopropil-amino)-2-hidroxi-propil] -10, l-l -dihidro -5 H - dibenzo [a,d] cikloheptén-5-karbonsavamid és klórhidrátja 13,3 g ]-amino-3-(N-benzil-N-izopropil-amino)-2-propanolt hozzáadunk 15,1 g 10,ll-dihidro-5H-dibenzo [a,d]-cikloheptén-5-karbonsavklorid 45 ml éterben készült oldatához, ügyelve arra, hogy az adagolás közben az oldat hőmérséklete körülbelül +10 C° legyen. [A kiindulási propanolszármazékot E. A. Steck eljárása (J. Am. Chem. Soc. 70 4063/1948) szerint állítottuk elő]. Az elegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a kivált csapadékot 110 6 leszívatjuk, kétszer éterrel mossuk, végül vákuumban megszárítjuk. Ilyén módon 20,4 g N-[3-(N'-benzil-N'izopropil-amino)-2-hidroxi-propil]- 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]-cikloheptén-5-karbonsavamidot kapunk, 5 op: I35°C (bomlás közben). 2. példa N- [3-(N'-benril-N'-terc-butil-amino)-2-hidroxi-propilj-10,11-dihidro-5H-dibenzo [a,d]cíkloheptén-5-kar-10 bonsavamid és klórhidrátja Megismételjük az 1. példában ismertetett eljárást, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 16,1 g 10,11 -dihidro-5H-dibenzo [a,d]cikloheptén-5-karbonsavkloridot és 14,9 g 1 -amino-3-(N-benzil-N-terc-15 butil-amino)-2-propanolt alkalmazunk. Az eljárásban 71%-os hozammal 218-220 °C olvadáspontú N-[3-(N'-benzil- N'-terc-butil-amino)-2-hidroxi-propil]-10,l l-dihidro-5H-dibenzo [a,d]cikloheptén-5-karbonsavamidot kapunk. 20 3. példa N - (3-morfolino-2-hidroxi-propil)-10,l 1-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-karbonsavamid és klórhidrátja 25 Megismételjük az 1. példában ismertetett eljárást, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 10,1 l-dihidro-5H-dibenzo [a,d]cikloheptén-5-karbonilkloridot és 3-morfolino-l-amino-2-propanolt alkalmazunk. Az eljárásban 160 °C olvadáspontú N-(3-30 morfolino-2-hidroxi-propil)-10,l 1-dihidro-5H-dibenzo [a, d ]cikloheptén-5-karbonsavamidot különíthe tünk el. A vegyület klórhidrátját úgy állíthatjuk elő, hogy 387 mg fenti terméket 10 ml 0,1 n sósavban oldunk 35 és az elegyet szárazra pároljuk. A kiindulási anyagként használt 3-morfolino-lamino-2-propanol új vegyület, előállítása céljából morfolint 2,3-epoxipropil-ftálimiddal reagáltatunk, majd a kapott N-(3-morfolino-2-hidroxi-propil)-ftál-40 imidet hidrazinolízisnek vetjük alá. 4. példa N - (3-morfolino-2-hidroxi-propil>10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-karbonsavamid és 45 klórhidrátja Az 1. példában ismertetett eljárás szerint 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-karbonilklorid és 3-morfolino-l-amino-2-propanol kiindulási anyag alkalmazásával N-(3-morfolino-2-hidroxi-propil)-10,11 50 dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-karbonsavamid-klórhidrátot állíthatunk elő. A vegyület olvadáspontja metanolból való átkristályosítás után 242 °C. 5. példa 55 N - (3 - piperidino - 2-hidroxi-propil)-l 0,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-karbonsavamid és klórhidrátja Az 1. példában ismertetett eljárás szerint 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén -5- karbonilklorid-60 ból és 3-piperidino-l-aminó-2-propanolból kiindulva N-(3-piperidino-2-hidroxi-propü) 10,1 l-díhidro-5H-dib e n zo [a,d] cikloheptén-5-karbonsavamid-klórhidrátot állíthatunk elő. A vegyület olvadáspontja etanolból történt átkristályosítás után 243-244 °C. 65 A kiindulási anyagként alkalmazott 3-piperidino-l-3