168106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGE1, PGE2 és származékaik előállítására
168106 3(RS)-(tetrahidropirán-2-il-oxi)- 1-oktánt kapunk. Magmágneses rezonanciaspektruma deuterokloroformban a 5 3,90 (multiplett) jellemző maximumot mutatja. 5 A) módszer 1,12 rész kálium-terc-butoxidnak 25 térfogatrész terc-butanollal készült oldatához hozzáadunk 3,7 rész a fentiekben kapott dibróm vegyületet. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, 10 majd 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, ezután lehűtjük, és vízzel hígítjuk. A keveréket éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A száraz maradékot kovasavgélen kroma- 15 tografálva 3(RS)-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-l-transzoktenil-bromidot kapunk. A 3A példa szerint eljárva ezt a vegyületet a megfelelő szerves rézvegyületté alakítjuk. 20 B) módszer 3,7 rész 1,2-dibróm-3-(RS)-tetrahidropirán-2-iloxi)-l-oktán, 1,25 rész 1,5-diazabiciklo [4,3,0]non-5-én és 25 térfogatrész dimetil-szulfoxid keverékét 1 óra hosszat 80°-on melegítjük, majd lehűtjük, vízzel 25 hígítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz maradékot kovasavgélen kromatografálva l-bróm-3(RS)-(tetrahidropirán-2-il-oxi)- 1-transz-oktént kapunk. Ezt a 30 vegyületet hasonló módon reagáltatva, mint a 3A példában a jódoktén vegyületet, 3(RS)^tetrahidropirán-2-il-oxi)-l-oktenil-rezet kapunk. Ezt a vegyületet a 3A példa szerint eljárva in situ a 3A példa termékeivé alakítjuk. 35 6. példa a) 2,4 rész 3(S)-terc -butil-dimetil-sziloxi)-1 -oktint és 13 rész pirokatechinboránt [Brown és Gupta, J. Am. Chem. Soc. 93, 1816. (1971)] 0ü-on összekevé- 40 rünk, és a keveréket 18 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd keverés közben hideg vízbe öntjük. A kapott oldatot 15 percig keverjük, majd éterrel extrahaljuk. Az éteres réteget kálium-hidroxid híg vizes oldatával háromszor extraháljuk. Az éteres 45 oldatot bepároljuk, és a kapott száraz maradékot hexánban oldjuk. Ezt a hexános oldatot 35 rész kálium-hidroxid, 25 rész víz és 79 rész metanol elegyével készült oldatával kétszer extraháljuk. A lúgos oldatot elválasztjuk a hexános oldattól, 50 jégfürdőben hűtjük, és étert tartalmazó választótölcsérbe töltjük. Rázás közben részletekben hideg n sósavat adunk hozzá a vizes réteg savassá válásáig.. Az éteres réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva sűrűn folyó olajként 3(S)- 55 (terc-butil-dimetil-sziloxi)-l -transz- oktenilboronsavat kapunk. A vegyületet magmágneses rezonanciaspektruma deuterokloroformban a ő 4,2 (multiplett) és 5 0,9 (szingulett) jellemző maximumokat mutatja. b) A fenti módon kapott boronsavhoz 15,8 rész 60 metanolban nátrium-hidroxid vizes oldatát adjuk, majd nitrogénatomoszférában hozzácsepegtetjük 2,54 rész jód 23,7 rész metanollal készült oldatát. Ezután a kapott oldatot éterrel és vízzel hígítjuk, az éteres réteget elválasztjuk, híg nátrium-szulfit- oldattal, majd 65 vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A kapott maradékot kovasavgélen kromatografálva és az eluálásra 10% etilacetátot tartalmazó benzolt hasznúivá 3(SMterc-butil-dimetilsziloxi)-l-transz-okteniljodidot kapunk. Magmágneses rezonanciaspektruma deuterokloroformban a 6 6,4 (multiplett) és ô 4,1 (multiplett) jellemző maximumokat mutatja. c) A 3B példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként egyenértékű mennyiségű 3(S)-(terc-butil-dimetil-sziloxi)- 1-transz-okteniljodidot és 7-[3(R)-tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 5 - oxo-ciklopenténil]-heptánsav-tetrahidropirán-2-il-észtert használva, 7- [3a-hidroxi-2|3-[3-(S)-hidroxi-l-transz-oktenil]-5-oxociklopentán-l ailj heptánsavat kapunk. Fajlagos optikai forgatóképessége tetrahidrofuránban —60°, és olvadáspontja 113-115°. Eza vegyület (-)PGEi néven is ismeretes. 7. példa A 3A példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 3(R)<tetrahidropirán-2-il-oxi)-l-oktint és 7-[3(S)-(tetrahidropirán-2-ü - oxi )-5-oxo-1 -ciklopenténü]-heptánsav- tetrahidropirán-2-il-észtert használva, elválasztás után 7-£ 3(3-hidroxi-2a- [3(R)-hidroxi-l-transz-oktenil]-5-oxociklopenten-lß-il-heptansavat kapunk. Fajlagos optikai forgatóképessége tetrahidrofuránban +59°, és olvadáspontja 114-116°. Ez a vegyület (+)PGE, néven is ismeretes. 8. példa 0,740 rész transz-3(RS)-(terc-butil-dimetil-sziloxi)-1-okteniljodidot -60 és -70° között 2,85 térfogatrész 1,4 mólos pentános butillítium-oldattal reagáltatjuk, a kapott oldatot 2 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 0,438 rész bisz(trimetilfoszfit)-réz (I)-jodidot és még 30 percig keverjük. Ezután egyszerre hozzáadjuk 0,392 rész 7-[3(RS)-tetrahidropirán-2-iloxi) -5-oxo-1- ciklopenténü]-heptánsav-tetrahidropirán-2-il-észter 3 rész éterrel készült oldatát, és a keveréket 1 óra hosszat -60°-on és 1 óra hosszat -20°-on keverjük, majd etilacetát és híg sósav keverékébe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 5 rész 19:10:6 térfogatarányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán-keverékben oldjuk, az oldatot 10 percig 60°-on melegítjük, majd éter és víz keverékével hígítjuk. Az éteres réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografálva és az eluálásra 30%-os etilacetátot használva, a 3A példában előállítottakkal azonos vegyületeket kapunk. 9. példa Ha a 3A vagy 3B példák szerinti eljárásban a kiindulási anyag helyett egyenérték mennyiségű 7-[3(RS)-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-oxo-l-ciklopenténil]-hetpt-5-cisz-énsav-tetrahidropirán-2-il-észtert használunk, akkor elválasztás után racém 7{3a-hidroxi-20- [3(S)-hidroxi-1 -transz-oktenil] -5-oxociklopentán-la-il7 -hept-5-cisz-énsavat (infravörös abszorpciós spektruma ásványolajban 1728 és 1703 cm-1 -nél mutat jellemző maximumokat) és racém 7-/ 3a-hidroxi-2/3-[3(R)-hidroxi-l-transz-oktenil]-5-oxociklo-pentán-la-il -hept-5-cisz-énsavat (infravörös abszorpciós 5
