168106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGE1, PGE2 és származékaik előállítására
7 168106 8 3A) példa a) 12.(i rés/ 3(RS)-l-oktin-3-ol és 9,2 rész dihidropirán keverékéhez 0.10 rész p^toluol-szulfonsavai adunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután éterrel hígítjuk, az 5 éteres kivonatot híg nátrium-karbonát-oldattal és utána vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 3(RS)-(tetrahidropirán-2-il-oxi)- 1-oktint kapunk. MMR-spektruma kloroformban: 2,45 6 (dub- IQ lett). 4,4 Ô (multiplen). A fentiek szerint előállított 10,5 rész tetrahidropiranilétert 16,5 rész n-hexánban oldjuk, és —40°-on hozzácsepegtetünk 30 térfogatrész hexános diizobutil-alumíniumhidrid-oldatot. amely ml-ként 0,19 rész 15 diizobutil-alumíniumhidridet tartalmaz. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 24 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a oldatot 2 óra hosszat 50°-on melegítjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A száraz maradékot 20 17,7 rész tetrahidrofuránban oldjuk, és -50°-on hozzáadjuk 11,4 rész jód 17,7 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éter és vizes 0,5 n kénsav keverékébe öntjük. Az éteres kivonatot egymás után 25 vízzel, nátrium-szulfit-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert kovasavgélen kromatografálva 3(RS)-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-ltransz-oktenil-jodidot kapunk. Magmágneses rezo- 30 nanciasprektruma deuterokloroformban a 6,5 Ô (triplettek dublettje) és 5,95 6 (dublett) jellemző maximumokat mutatja (J = 14,5). 1,01 rész fenti jódoktén vegyületet egy adagban hozzáadunk 0,30 rész magnéziumpornak 0,10 rész 35 higany(II)-kloridot tartalmazó 8,89 rész tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. A keveréket 24 óra hosszat keverjük, majd -60°-ra hűtjük, és 0,60 rész réz(I)-jodidot adunk hozzá. Az oldatot -30°-ra hagyjuk melegedni, majd 10 percnyi keverés után újra 40 -60°-ra hűtjük. b) A 3(RS)-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-l-oktenil-rezet tartalmazó oldathoz hozzácsepegtetjük 0,39 rész 7-[ 3 ( R S ) -( tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-oxo-1 -ciklopen ténil]-heptánsav-tetrahidropiián-2-il -észter tetrahidro- 45 furánnal készült oldatát. A keveréket 2 óra hosszat -60°-on és 1 óra hosszat -30°-on keverjük, majd éter és 0,5 n vizes sósav keverékébe öntjük. Az éteres réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtat- 50 juk. A száraz maradékot 5 térfogatrész 19:10:6 térfogatarányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán keverékében oldjuk, 60°-ra melegítjük és 10 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd éterrel és vízzel hígítjuk. Az éteres réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmen- 55 tes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluálásra etilacetát 30%-os benzolos oldatát használva, így racém 7- 3a-hidroxi-2/3-[3(R)-hidroxi-ltransz-oktenil]-5- oxociklopentán-la-il -heptánsavat 60 (infravörös abszorpciós spektruma kőolajban 1726 és 1717 cm-'-nél mutat jellemző maximumokat) és racém 7- 3a-hidroxi 2/3-[3(S)-hidroxi-l-transz-oktenil]-5-oxociklopentán-la-il-heptánsavat (op. 113-115°) tartalmazó frakciókat kapunk. 65 3B példa 0,740 rész 3(RS)-(terc-butil-dimetil-sziloxi)-ltransz-okteniljodidot —60 és -70° között hozzáadunk 2,85 térfogatrész 1,4 mólos pentános butillítium-oldathoz, majd 2 óra hosszat keverjük. Egy külön edényben 0,26 rész 1-pentinil-réz, 0,65 rész hexametilfoszfof (Ill)triamid és 5 rész éter keverékét teljes oldódásig keverjük. Ezután a két oldatot egyesítjük, néhány percig keverjük, majd egyszene hozzáadjuk 0,39 rész 7-[3(RS)-(tetrahidropirán-2-il-oxi> 5-oxo-1-ciklopen ténil]-heptánsav-tetrahidropirán-2-ilészter 3 rész éterrel készült oldatát. Ezt a keveréket -60°-on 1 óra hosszat és -20°-on 1 óra hosszat keverjük, majd etilacetát és híg sósav keverékébe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A száraz maradékot 5 térfogatrész 19:10:6 térfogatarányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán keverékében oldjuk, az oldatot 60°-on melegítjük, és 10 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd éter és víz keverékével hígítjuk. Az éteres réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. Kovasavgélen kromatografálva és eluálószerként 30%-os etilacetátot használva ugyanazokat a termékeket kapjuk, mint a 3A példában. 4. példa A 3A, illetve 3B példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 7-[3(RS)- tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-oxo-lciklopenténil]- heptánsav* metilésztert használva, szétválasztás után racém 7-{3a-hidroxi-2/?-[3(S)-hidroxi-1-transz-oktenil] -5-oxo-ciklopentán -la-il] -heptánsav-metilésztert (op. 54-55°) és racém 7-{3ahidroxi-20-[3(R)-hidroxi-l-transz-oktenil] -5-oxo-ciklopentán-la-üjheptánsav-metilésztert (infravörös abszorpciós spektruma kloroformban 1745 cm-1 - nél jellemző maximumot mutat) kapunk. 5. példa a) 12,6 rész 3(RS)-l-oktin-3-olt -50°-on hozzácsepegtetünk 100 térfogatrész n tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldathoz, majd a keveréket 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, ezután lehűtjük, és óvatosan éter és lúg sósav keverékébe öntjük. Az éteres réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott 3(RS)-l-oktén-3-ol magmágneses rezonanciaspektruma deuterokloroformban a 6 5,95 (multiple«) és ő 5,2 (triplett) jellemző maximumokat mutatja. b) Az így kapott 3(RS)-l-oktén-3-ol, 0,2 rész dihidropirán és 0,10 rész p-toluolszulfonsav keverékét 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd éterrel hígítjuk, az éteres réteget elválasztjuk, egymás után híg nátrium-karbonát-odattal és vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert e 11 ávolítva 3(RS)-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-1 -oktént kapunk. 2,12 rész így kapott tetrahidropiranilétert feloldunk 15 térfogatrész kloroformban, és 0°-on hozzácsepegtetjük 1,6 rész bróm 10 térfogatrész kloroformmal készült oldatát. Ezután az oldatot híg nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk^ és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 1,2-dibróm-4
